NSAID's

Uitgangsvraag

Wat is het effect van NSAID’s op nociceptieve pijn en kwaliteit van leven bij patiënten met kanker?

Methode: evidence-based

Aanbeveling

Bij nociceptieve pijn:

• Overweeg een proefbehandeling met niet-selectieve NSAID’s (diclofenac, naproxen of ibuprofen) als toevoeging aan paracetamol of opioïden bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker, indien er sprake is van onvoldoende effect van optimaal gedoseerd paracetamol resp. opioïden. Hierbij moeten de risico’s (vooral maagschade) voor de individuele patiënt zorgvuldig worden afgewogen tegen de mogelijke baten. (2C)

Inleiding

NSAID's (Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) zijn pijnstillers, geschikt voor de behandeling van matige tot ernstige pijn. NSAID's oefenen hun werking uit door remming van het enzym cyclo-oxygenase (COX). Hiervan bestaan twee isovormen: COX-1 en COX-2. De klassieke (niet-selectieve) NSAID's (bijv. diclofenac, naproxen en ibuprofen) remmen zowel het COX-1 als het COX-2. Verder zijn er ook selectieve COX-2 remmers op de markt.
Het analgetisch effect van NSAID's is dosisafhankelijk tot een maximum, waarboven geen additioneel pijnstillend effect meer optreedt (het zgn. ‘plafond' of ‘ceiling'-effect). Het heeft dan ook geen zin hoger dan aanbevolen te doseren, omdat het effect niet toeneemt, maar de bijwerkingen wel.

Er zijn geen verschillen in effectiviteit tussen de klassieke NSAID's onderling en ook niet tussen de klassieke NSAID's enerzijds en de selectieve COX-2 remmers anderzijds. Combinaties van verschillende NSAID's hebben geen meerwaarde. Lokale toediening van NSAID's (in een crème of gel) is niet geschikt voor de behandeling van langer durende pijn.

NSAID's worden veel voorgeschreven bij pijn ten gevolge van botmetastasen, hoewel er geen bewijs bestaat dat NSAID's specifiek effectief zijn bij de behandeling van pijn door botmetastasen.
NSAID's kunnen met paracetamol en/of opioïden gecombineerd worden. Mogelijke voordelen van deze combinatie zijn een synergistisch effect en/of de mogelijkheid dat opioïden dan minder hoog gedoseerd hoeven te worden, waardoor de kans op bijwerkingen van opioïden zou kunnen afnemen. Nadelen van de combinatie zijn de grote hoeveelheid medicatie die moet worden ingenomen en de kans op bijwerkingen.

De volgende niet-selectieve NSAID's worden het meest gebruikt:

• diclofenac tot 3 dd 50 of 2 dd 75 mg p.o. of 3 dd 50 mg rectaal;
• naproxen tot 2 dd 500 mg p.o. of rectaal;
• ibuprofen tot 4 dd 600 mg p.o. of 4 dd 500 mg rectaal.

De bijwerkingen van NSAID's zijn:

• gastropathie met kans op ulcera en maagbloedingen (minder bij selectieve COX-2 remmers);
• remming van de trombocytenaggregatie (minder bij selectieve COX-2 remmers);
• nierfunctiestoornissen, met name bij een verminderd circulerend volume (zowel bij de klassieke NSAID's als bij selectieve COX-2 remmers);
• bronchospasme, met name bij preëxistente astma (niet bij selectieve COX-2 remmers);
• vochtretentie en oedeem;
• cardiovasculaire bijwerkingen (zowel bij de klassieke NSAID's als bij selectieve COX-2 remmers).

Het grootste probleem vormen de gastro-intestinale bijwerkingen. Deze treden zowel bij orale als bij rectale toediening op. Ook de toedieningsvorm (bijv. enteric coated) is hierop niet van invloed. Hoe hoger gedoseerd wordt, hoe groter het risico is.
Risicofactoren voor maagschade tijdens gebruik van een NSAID zijn (zie NHG-standaard maagklachten):

• ulcus of maagcomplicaties in de voorgeschiedenis ongeacht de leeftijd;
• leeftijd ≥ 70 jaar;
• twee of meer van de volgende factoren:
  • leeftijd 60 tot 70 jaar;
  • ernstige invaliderende reumatoïde artritis, hartfalen of diabetes;
  • hoge dosering van een niet-selectief NSAID;
  • cumarinederivaat, DOAC, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, acetylsalicylzuurderivaat (als plaatjesremmer), systemisch werkend glucocorticoïd, SSRI, venlafaxine, duloxetine, trazodon of spironolacton.

Indien er risicofactoren in het spel zijn kan de arts kiezen uit drie strategieën:

• toevoegen van een protonpompremmer (omeprazol of pantoprazol);
• kiezen voor een COX-2-selectief NSAID (al dan niet in combinatie met een protonpompremmer);
• toevoegen van misoprostol; misoprostol is echter minder effectief dan protonpompremmers en bij effectieve doses (800 ug/dag) treden relatief vaak bijwerkingen op.

Volgens de WHO-ladder kan een NSAID gegeven worden bij stap 1 (niet-opioïde medicamenteuze behandeling) en als toevoeging aan een behandeling met zwak en sterkwerkende opioïden.

De module van 2019 is een evidence-based update van de module van de NVA-richtlijn van 2008. Het literatuuronderzoek en de overwegingen worden gescheiden beschreven.
In 2008 kwam de werkgroep tot de volgende aanbeveling:

• Het gebruik van niet-selectieve NSAIDs, al dan niet in combinatie met paracetamol en/of opioïden, moet worden overwogen bij de behandeling van matig ernstige pijn bij patiënten met kanker indien er sprake is van onvoldoende effect bij optimale dosering van paracetamol of opioïden. Hierbij moeten de risico’s (vooral maagschade) voor de individuele patiënt zorgvuldig worden afgewogen tegen de mogelijke baten.

Literatuur

Tot 2007
Het literatuuronderzoek leverde één Cochrane-analyse [McNicol 2005], twee systematische reviews [Eisenberg 1994, Jenkins 1999] en 53 gerandomiseerde onderzoeken op. Omdat niet alle gerandomiseerde onderzoeken zijn opgenomen in de Cochrane-analyse en de systematische reviews, worden de onderzoeken afzonderlijk benoemd. In deze onderzoeken werden de volgende middelen vergeleken:

• NSAID versus placebo: 14 onderzoeken [Bergmann 1994, Bosek 1996, Carlson 1990, Fuccella 1975, Jones 2000, Martino 1976, Moertel 1971, Moertel 1974, Pellegrini 1983, Puglisi 1989, Stambaugh 1981, Stambaugh 1988a, Staquet 1989, Ventafridda 1975];
• NSAID versus NSAID: 16 onderzoeken [Corli 1993, Galluci 1992, Martino 1978, Minotti 1998a, Panutti 1999, Rodriguez 2003, Sacchetti 1984, Saxena 1994, Toscani 1993, Toscani 1994, Turnbull 1986, Ventafridda 1990a, Ventafridda 1990b, Wool 1991, Yalçn 1997, Yalçn 1998];
• NSAID versus opioïd: 12 onderzoeken [Bosek 1994, Dellemijn 1994, Estape 1990, Jameel 1995, Luo 2003, Martino 1976, Moertel 1971, Rodriguez 1994, Staquet 1993, Sunshine 1988, Tonachella 1985, Wallenstein 1980];
• NSAID + opioïd versus NSAID: zeven onderzoeken [Carlson 1990, Minotti 1989, Minotti 1998b, Moertel 1974, Stambaugh 1988a, Staquet 1993, Strobel 1992];
• NSAID + opioïd versus opioïd: 10 onderzoeken [Bjorkman 1993, Chary 1994, Ferrer-Brechner 1984, Johnson 1994, Legeby 2005, Lomen 1986, Mercadante 2002a, Stambaugh 1988b, Tuncer 2003, Weingart 1985].

Er zijn geen onderzoeken verricht die de combinatie van paracetamol en een NSAID vergelijken met paracetamol alleen.

Bij de verrichte onderzoeken zijn uitsluitend niet-selectieve NSAIDs gebruikt. Slechts een deel (acetylsalicylzuur, naproxen, diclofenac, ibuprofen, ketoprofen, piroxicam, difflunisal en sulindac) van de gebruikte NSAIDs is in 2006 geregistreerd in Nederland. Een groot deel onderzoekt het effect van een eenmalige dosering [Bergmann 1994, Bosek 1996, Carlson 1990, Fuccella 1975, Jones 2000, Martino 1976, Martino 1978, Minotti 1989, Minotti 1998b, Sacchetti 1984, Moertel 1971, Moertel 1974, Pellegrini 1983, Puglisi 1989, Stambaugh 1981, Stambaugh 1988a, Staquet 1989, Staquet 1993, Sunshine 1988, Ventafridda 1975, Wool 1991]. De duur van de andere onderzoeken varieert van 24 uur tot maximaal 14 dagen. Alle onderzoeken laten een betere pijnstilling zien na eenmalige toediening van een NSAID in vergelijking met placebo.

Wanneer verschillende NSAIDs met elkaar worden vergeleken [Corli 1993, Galluci 1992, Martino 1978, Minotti 1998b, Panutti 1999, Rodriguez 2003, Sacchetti 1984, Saxena 1994, Toscani 1993, Toscani 1994, Turnbull 1986, Ventafridda 1990a; Ventafridda 1990b, Wool 1991, Yalçn 1997, Yalçn 1998] laten vier onderzoeken verschil in effectiviteit zien (ketoprofen>acetylsalicylzuur [Sacchetti 1984], ketorolac>diclofenac [Wool 1991], diflunisal>dipyron [Yalçn 1998], ketorolac>dipyron [Yalçn 1997]) en vier andere onderzoeken verschil in bijwerkingen (nimesulide minder bijwerkingen dan diclofenac [Corli 1993], piroxicam< acetylsalicylzuur [Saxena 1994],   ketorolac<diclofenac [Toscani 1994], ibuprofen <7 andere NSAIDs [Ventafridda 1990a en 1990b]. In de overige onderzoeken werden geen verschillen in effectiviteit of bijwerkingen aangetoond.

Ook bij onderzoek bij niet-oncologische pijn zijn er geen consistente verschillen in effectiviteit of bijwerkingen tussen de verschillende niet-selectieve NSAIDs aangetoond [Richtlijn NSAID-gebruik 2003].

Wanneer de effectiviteit van NSAIDs wordt vergeleken met die van opioïden, laten vier van de 12 onderzoeken een meerwaarde zien van NSAIDs [Dellemijn 1994, Moertel 1971, Sunshine 1988, Tonachella 1985]. Zeven onderzoeken tonen minder bijwerkingen bij gebruik van NSAIDs [Bosek 199, Dellemijn 1994, Estape 1990, Jameel 1995, Martino 1976, Rodriguez 1994, Tonachella 1985]. Hierbij moet worden opgemerkt dat de onderzoeksduur van de meeste onderzoeken korter dan een week was en er gebruik werd gemaakt van gefixeerde (niet-opklimmende en daardoor waarschijnlijk niet optimaal effectieve) doseringen van de opioïden. Hierdoor is het niet goed mogelijk een uitspraak te doen over de effectiviteit en bijwerkingen van NSAIDs in vergelijking met die van opioïden.

Wanneer de combinatie van een NSAID en een opioïd wordt vergeleken met een NSAID alleen [Carlson 1990, Minotti 1989, Minotti 1998a, Moertel 1974, Stambaugh 1988a, Staquet 1993, Strobel 1992] of een opioïd alleen [Bjorkman 1993, Chary 1994, Ferrer-Brechner 1984, Johnson 1994, Legeby 2005, Lomen 1986, Mercadante 2002a, Stambaugh 1988b, Tuncer 2003, Weingart 1985], laten 12 onderzoeken [Bjorkman 1993, Carlson 1990, Chary 1994, Ferrer-Brechner 1984, Legeby 2005, Lomen 1986, Mercadante 2002a, Moertel 1974, Stambaugh 1988b, Strobel 1992, Tuncer 2003, Weingart 1985] een (beperkte) meerwaarde zien van de combinatie in de zin van een betere pijnbestrijding, een lagere benodigde dosering van het opioïd en/of minder bijwerkingen. De duur van deze onderzoeken varieerde van een eenmalige toediening tot maximaal tien dagen.

2007-2016
Er is een systematische review van Nabal [2012] gevonden waarin het effect van het toevoegen van NSAID’s aan opioïden ten opzichte van alleen opioïden op pijn bij patiënten met kanker evalueerde. In deze systematische review waren zeven gerandomiseerde studies geïncludeerd welke allemaal voor 2008 gepubliceerd zijn en opgenomen zijn in de vorige versie van de NVA-richtlijn. Eén van de beschreven gerandomiseerde studies is niet beschreven in de richtlijn van 2008 [Duarte-Souza 2007]. In deze studie wordt bij 34 patiënten gestart met morfine (10 mg per os elke vier uur) in combinatie met placebo of metamizol (500 mg per os elke 6 uur). Na 48 uur werd er geswitcht van placebo naar metamizol en vice versa. De pijn werd op baseline, na 48 (voor de switch) en 96 uur gemeten.
Er zijn geen gerandomiseerde studies vanaf 2008 gevonden waarin het effect van NSAID’s werd onderzocht bij patiënten met kanker en pijn.

Kwaliteit van bewijs

Het betreft een dubbel-blinde, gerandomiseerde studie met een cross-over design waarbij 16 patiënten eerst placebo kregen en 18 patiënten startten met metamizol. Het studieprotocol en de outcome data zijn duidelijk beschreven.

Effect op pijn

De patiënten die eerst placebo en vervolgens metamizol kregen hadden een pijnscore van 7.31 ± 0.29 (baseline), 7.06 ± 0.32 (na 48 uur) en 3.18 ± 0.39 (na 96 uur). De patiënten die eerst metamizol kregen en vervolgens placebo hadden een pijnscore van 6.88 ± 0.28 (baseline), 5.5 ± 0.31 (na 48 uur) en 1,94 ± 0.37 (na 96 uur). In beide groepen nam de pijn significant af na het toevoegen van de metamizol (p<0,001). De verschillen tussen beide groepen waren significant na 48 uur (p=0,001) en na 96 uur (p=0.03). Achtentwintig patiënten gaven aan dat de pijn het beste onder controle was tijdens behandeling met metamizol, voor twee patiënten was er geen verschil tussen metamizol en placebo en vier patiënten prefereerden placebo.

Effect op kwaliteit van leven

Kwaliteit van leven is niet gemeten in deze studie.
 

2008

• Het is aannemelijk dat niet-selectieve NSAID’s (na eenmalige toediening) effectiever zijn dan placebo bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker (niveau 2).
  [B: Bergmann 1994, Bosek 1996, Carlson 1990, Fuccella 1975, Jones 2000, Martino 1976, Moertel 1971, Moertel 1974, Pellegrini 1983, Puglisi 1989, Stambaugh 1981, Stambaugh 1988a, Staquet 1989, Ventafridda 1975]
• Het is aannemelijk dat er geen consistente verschillen zijn in effectiviteit of bijwerkingen tussen niet-selectieve NSAID’s bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker (niveau 2).
  [B: Corli 1993, Galluci 1992, Martino 1978, Minotti 1998a, Panutti 1999, Rodriguez 2003, Sacchetti 1984, Saxena 1994, Toscani 1993, Toscani 1994, Turnbull 1986, Ventafridda 1990a, Ventafridda 1990b, Wool 1991, Yalçn 1997, Yalçn 1998]
• Er kan geen uitspraak worden gedaan over de effectiviteit en bijwerkingen van NSAID’s in vergelijking met die van opioïden bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker.
• Het is aannemelijk dat de combinatie van een niet-selectief NSAID en een opioïd bij kortdurende toediening (< 10 dagen) leidt tot een betere pijnbestrijding, een lagere dosis opioïden en/of minder bijwerkingen dan behandeling met een NSAID alleen of een opioïd alleen bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker (niveau 2).
  [B: Bjorkman 1993, Carlson 1990, Chary 1994, Ferrer-Brechner 1984, Legeby 2005, Lomen 1986, Mercadante 2002a, Moertel 1974, Stambaugh 1988b, Strobel 1992, Tuncer 2003, Weingart 1985]

2019

• Er is bewijs van lage kwaliteit dat het toevoegen van metamizol bij start van morfine de pijnintensiteit bij patiënten met kanker in de palliatieve fase en pijn vermindert (laag GRADE).
  [Duarte-Souza 2007]
• Over het effect van het toevoegen van metamizol bij start van morfine op de kwaliteit van leven van patiënten met kanker in de palliatieve fase en pijn kan geen uitspraak worden gedaan op basis van de literatuur.

2008

Hoewel de methodologie van de onderzoeken niet optimaal is, is de werkgroep van mening dat er, mede gezien de klinische ervaring, een plaats is voor NSAIDs bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker. De vaak gehoorde bewering dat NSAIDs met name werkzaam zouden zijn bij bepaalde typen pijn (bijvoorbeeld botpijn of andere ‘inflammatoire pijn’) wordt niet gesteund door gegevens uit de literatuur [Eisenberg 1994, Jenkins 1999, Mercadante 1999d].

Gezien het ontbreken van onderzoeken over de effectiviteit van COX-2-selectieve NSAIDs bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker en het (vaker) optreden van cardiovasculaire cardiovasculaire complicaties bij deze middelen is er geen onderbouwing voor het gebruik hiervan bij deze doelgroep.

De werkgroep ziet geen aanleiding (mede op grond van de ervaring met NSAID's bij ‘benigne’ pijn (Richtlijn NSAID-gebruik 2003) om een voorkeur uit te spreken voor specifieke niet-selectieve NSAIDs op grond van aangetoonde verschillen in effectiviteit of kans op bijwerkingen.

Bij de besluitvorming moeten de risico’s van het gebruik van NSAIDs (vooral maagschade, nierfunctiestoornissen en verlenging van de bloedingstijd) [Jenkins 1999] bij de individuele patiënt worden afgewogen tegen de mogelijke baten. Indien de indicatie wordt gesteld en er sprake is van risicofactoren, moeten maatregelen ter preventie van maagschade worden genomen [Richtlijn NSAID-gebruik 2003].

De werkgroep ziet vooral een plaats voor NSAIDs bij de behandeling van patiënten met matig ernstige pijn wanneer met paracetamol of opioïden onvoldoende pijnstilling wordt bereikt.

2019

Ten aanzien van het gebruik van NSAID’s als eerste stap bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker in de palliatieve fase werden bij het literatuuronderzoek geen recente gerandomiseerde studies gevonden. De werkgroep is op basis van klinische ervaring van mening dat NSAID’s in deze situatie toegevoegde waarde kunnen hebben.

Het literatuuronderzoek heeft één nieuwe studie [Duarte-Souza 2007] gevonden, welke in lijn is met de eerder geformuleerde conclusie dat het toevoegen van een NSAID aan opioïden bij kortdurende toediening (< 10 dagen) leidt tot een betere pijnbestrijding bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker. Er zijn geen andere recente gerandomiseerde studies m.b.t. het effect van NSAID’s op pijn bij patiënten met kanker gevonden. De review van Nabal concludeert dat er zwak bewijs is voor een effect (betere pijnstilling of opioïdsparend effect) van het toevoegen van een NSAID aan behandeling met opioïden [Nabal 2012].

Een recente Cochrane review [Derry 2017] concludeert op basis van elf geïncludeerde studies dat er onvoldoende bewijs van hoge kwaliteit is om het geven van NSAID’s alleen of in combinatie met opioïden voor alle drie de WHO-stappen te onderbouwen dan wel af te raden.

Er is (nog steeds) geen basis om een voorkeur uit te spreken voor een specifiek niet-selectief NSAID. In de praktijk worden diclofenac, naproxen en ibuprofen het meeste voorgeschreven. Metamizol is niet verkrijgbaar voor orale toediening. Het effect van COX-2-selectieve NSAID’s is niet onderzocht bij patiënten met kanker.

Bij de indicatiestelling moeten de risico’s van het gebruik van NSAID’s (vooral maagschade, nierfunctiestoornissen en verlenging van de bloedingstijd) bij de individuele patiënt worden afgewogen tegen de mogelijke baten. Indien de indicatie wordt gesteld en er sprake is van risicofactoren moeten maatregelen ter preventie van maagschade worden genomen. Ten aanzien van de bijwerkingen en de preventie en behandeling daarvan zijn geen nieuwe gezichtspunten gevonden.