Bisfosfonaten

Uitgangsvraag

Wat is het effect van behandeling met bisfosfonaten op pijn bij patiënten met kanker?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• Schrijf bisfosfonaten standaard voor bij patiënten met multipel myeloom (ziekte van Kahler) of met osteolytische botmetastasen ten gevolge van een mammacarcinoom, mits er sprake is van een levensverwachting van langer dan drie maanden.
• Overweeg behandeling met zoledroninezuur i.v. bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van een prostaatcarcinoom, mits er sprake is van een levensverwachting van langer dan drie maanden.
• Het standaard voorschrijven van bisfosfonaten bij botmetastasen ten gevolge van andere vormen van kanker dan hierboven genoemd wordt niet aanbevolen.

Inleiding

Bothaarden of botmetastasen kunnen leiden tot ernstige morbiditeit: pijnklachten, verminderde mobiliteit, pathologische fracturen, compressie van zenuwen, wortels of ruggenmerg en hypercalciëmie. Botmetastasen gaan gepaard met een verhoogde resorptie van bot door verhoogde activiteit van osteoclasten.
Bisfosfonaten zijn middelen die de botafbraak tegengaan door remming van de activiteit van de osteoclasten. Ze worden toegepast bij patiënten met bothaarden als gevolg van multipel myeloom (ziekte van Kahler) en bij patiënten met botmetastasen van andere maligniteiten. Deze behandeling heeft vooral een preventief (zo veel mogelijk voorkomen c.q. uitstellen van aan botmetastasen gerelateerde morbiditeit) en in mindere mate een therapeutisch karakter.
Voor deze indicatie is in studieverband gebruik gemaakt van de volgende bisfosfonaten: pamidroninezuur (APD, i.v. of p.o. toegediend), clodroninezuur (i.v. of p.o.), zoledroninezuur (i.v.), ibandroninezuur (i.v. of p.o.) en etidroninezuur (i.v. en p.o.).

Literatuur

Het literatuuronderzoek leverde vier Cochrane reviews op over de rol van bisfosfonaten bij resp. de ziekte van Kahler (multipel myeloom) [Djulbegovic 2002], het mammacarcinoom [Pavlakis 2005], het prostaatcarcinoom [Yuen 2006] en botmetastasen in het algemeen [Wong 2002] alsmede zeven recente (uit de periode 2000-2005) systematische reviews over de rol van bisfosfonaten bij de ziekte van Kahler [Berenson 2002], bij het mammacarcinoom [Hillner 2000, Hillner 2003] en bij botmetastasen in het algemeen [Coleman 2004110, Mannix 2000, Ross 2003, Ross 2004], zes placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde studies bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van een prostaatcarcinoom [Dearnaly 2003, Ernst 2003, Kylmala 1993, Kylmala 1997, Saad 2002, Saad 2004, Small 2003] en één placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde studie bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van diverse andere soorten kanker [Rosen 2003, Rosen 2004].

In de Cochrane review over de rol van bisfosfonaten bij de ziekte van Kahler werden 11 gerandomiseerde studies met een bisfosfonaat (4x pamidroninezuur, 4x clodroninezuur, 2x etidroninezuur en 1x ibandroninezuur) versus placebo (8x) of geen behandeling (3x) opgenomen [Djulbegovic 2002]. Twee andere studies, opgenomen in de review van Berenson [Berenson 2002], vergeleken zoledroninezuur met pamidroninezuur bij de ziekte van Kahler.

Behandeling met bisfosfonaten leidt tot een significante afname van pijn en van pathologische wervelfracturen bij de ziekte van Kahler [Berenson 2002, Djulbegovic 2002, Mannix 2000, Ross 2003, Ross 2004]. Zoledroninezuur is even effectief als pamidroninezuur [Berenson 2002]. Er is geen effect van bisfosfonaten op de overleving [Berenson 2002, Djulbegovic 2002]. In de Cochrane review over de rol van bisfosfonaten bij (meestal osteolytische) botmetastasen bij het mammacarcinoom werden 16 gerandomiseerde studies met een bisfosfonaat (7x pamidroninezuur, 5x clodroninezuur, 3x ibandroninezuur en 1x zoledroninezuur) versus placebo (14x) of geen behandeling (2x) opgenomen [Pavlakis 2005]. Twee andere studies in deze review vergeleken zoledroninezuur met pamidroninezuur [Pavlakis 2005].

Behandeling met bisfosfonaten leidt bij patiënten met een mammacarcinoom tot een significante afname van aan botmetastasen gerelateerde morbiditeit [Coleman 2004, Hillner 2000, Hillner 2003, Mannix 2000, Pavlakis 2005, Ross 2004]. Het risico op ‘skeletal events’ (in de Cochrane review gedefinieerd als ontstaan van nieuwe botmetastasen, pathologische fracturen, ruggenmergscompressie, noodzaak tot radiotherapie of chirurgie van het skelet en/of ontstaan c.q. progressie van pijnklachten) neemt af met 16% bij orale toediening van bisfosfonaten en met 17% bij intraveneuze toediening [Pavlakis 2005]. Er is een significante afname van pijn [Pavlakis 2005, Hillner 2000, Hillner 2003, Mannix 2000]. Zoledroninezuur is minstens even effectief als pamidroninezuur [Hillner 2003, Pavlakis 2005]. Er is geen effect van bisfosfonaten op de overleving [Pavlakis 2005].

Een Cochrane review over de rol van bisfosfonaten bij botmetastasen bij het prostaatcarcinoom kwam niet tot eenduidige conclusies [Yuen 2006]. Clodroninezuur en pamidroninezuur zijn niet effectief in vergelijking met placebo bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van prostaatcarcinoom [Dearnaly 2003, Ernst 2003, Kylmala 1993 en 1997, Small 2003]. Zoledroninezuur leidt in vergelijking met placebo tot een significante afname van pijnklachten en andere complicaties van botmetastasen bij het prostaatcarcinoom [Saad  2002 en 2004].

Een placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studie bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van een aantal andere maligniteiten waaronder veel patiënten met een niet-kleincellig bronchuscarcinoom (49%) liet zien dat behandeling met zoledroninezuur leidt tot een afname van skelet-gerelateerde morbiditeit [Rosen 2003, Rosen 2004].

In de Cochrane review over de rol van bisfosfonaten in het algemeen werden 25 studies (8 bij patiënten met ziekte van Kahler, zes bij mammacarcinoom, vier bij prostaatcarcinoom en zeven bij diverse maligniteiten) met een bisfosfonaat (14x clodroninezuur, 8x pamidroninezuur, 3x etidroninezuur) versus placebo (20x) of geen behandeling (5x) opgenomen [Wong 2002]. Veertien van deze studies waren ook opgenomen in de andere Cochrane reviews. Ook in deze review werd het effect van bisfosfonaten aangetoond bij de ziekte van Kahler en bij botmetastasen ten gevolge van het mammacarcinoom.

Het effect van bisfosfonaten bij andere ziektes dan de ziekte van Kahler en botmetastasen ten gevolge van het mamma- of prostaatcarcinoom is niet systematisch onderzocht; in deze studies was er altijd sprake van een heterogene groep van patiënten.

• Het is aangetoond dat behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met multipel myeloom (ziekte van Kahler) en patiënten met osteolytische botmetastasen van een mammacarcinoom leidt tot vermindering van pijn en andere complicaties van bothaarden of botmetastasen (niveau 1).
  [A1: Berenson 2000, Coleman 2004, Djulbegovic 2002, Hillner 2000, Hillner 2003, Mannix 2000, Pavlakis 2005, Ross 2003, Ross 2004, Wong 2002]
• Het is aangetoond dat orale toediening van clodroninezuur geen invloed heeft op pijn en andere complicaties van botmetastasen ten gevolge van het prostaatcarcinoom (niveau 1).
  [A2: Dearnaly 2003, Ernst 2003, Kylmala 1993 en 1997]
• Het is aannemelijk dat intraveneuze toediening van pamidroninezuur geen invloed heeft op pijn en andere complicaties van botmetastasen ten gevolge van het prostaatcarcinoom (niveau 2).
  [A2: Small 2003]
• Het is aannemelijk dat behandeling met zoledroninezuur van patiënten met botmetastasen ten gevolge van een prostaatcarcinoom leidt tot afname van pijn en andere complicaties van botmetastasen (niveau 2).
  [A2: Saad 2002 en 2004]
• De werkgroep is van mening dat het effect van bisfosfonaten bij botmetastasen ten gevolge van andere maligniteiten dan hierboven genoemd onvoldoende is aangetoond (niveau 4).
  [D: Werkgroep]

De bijwerkingen van bisfosfonaten zijn in het algemeen gering. Asymptomatische hypocalciëmie, temperatuursverhoging, spier- en gewrichtspijn (bij pamidroninezuur), gastrointestinale klachten (misselijkheid, braken en diarree, vooral bij orale toediening van clodroninezuur en ibandroninezuur) en nierfunctiestoornissen (bij zoledroninezuur) zijn beschreven [Djulbegovic 2002, Pavlakis 2005, Ross 2004, Wong 2002]. Een zeldzame, maar ernstige bijwerking is osteonecrose van de mandibula. Orale toediening van pamidroninezuur geeft aanleiding tot ernstige misselijkheid en braken en wordt om die reden niet meer toegepast.

Gezien de bewezen effectiviteit van bisfosfonaten bij multipel myeloom en botmetastasen ten gevolge van het mammacarcinoom en de geringe kans op bijwerkingen, worden bisfosfonaten meestal standaard voorgeschreven als er sprake is van botdestructie (ook als er (nog) geen sprake is van pijn). Omdat het effect van bisfosfonaten pas op wat langere termijn (weken tot maanden) optreedt, worden bisfosfonaten alleen voorgeschreven bij een langere levensverwachting dan drie maanden. Dan wordt geadviseerd de behandeling door te zetten totdat de lichamelijke toestand van de patiënt sterk achteruit gaat [Berenson 2002, Hillner 2000, Hillner 2003, Ross 2003].

Op basis van het verrichte onderzoek kan bij deze patiëntengroepen geen voorkeur worden uitgesproken voor een specifiek bisfosfonaat en de toedieningsweg ervan (oraal of intraveneus). In Nederland worden voor deze indicatie clodroninezuur en ibandroninezuur gebruikt voor orale toediening en pamidroninezuur, zoledroninezuur en ibandroninezuur voor intraveneuze toediening. In de overwegingen voor een keuze moeten de eventuele nadelen van de toedieningsweg en de kosten van de verschillende bisfosfonaten worden meegenomen.

De waarde van bisfosfonaten bij de behandeling van patiënten met botmetastasen ten gevolge van een prostaatcarcinoom is onzeker. Clodroninezuur en pamidroninezuur zijn niet effectief. Slechts één studie toont een significant effect aan van zoledroninezuur t.o.v. placebo. Bij deze patiëntengroep zal een afweging moeten worden gemaakt tussen de voor- en nadelen van intraveneuze behandeling met zoledroninezuur.