Radionucliden

Uitgangsvraag

Wat is het effect van behandeling met radionucliden op pijn bij patiënten met kanker?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• Overweeg bij patiënten met multifocale pijnklachten op basis van uitgebreide osteoblastische botmetastasering ten gevolge van primaire tumoren een behandeling met een radionuclide.
• Overweeg bij progressie van pijnklachten na initiële respons een tweede behandeling met een radionuclide.

Inleiding

Indien een patiënt op diverse plaatsen verspreid in het lichaam pijn ervaart door de aanwezigheid van multipele botmetastasen, kan een systemische pijnbehandeling met radionucliden worden overwogen. Radionucliden zijn radioactieve bronnen (=isotopen, ofwel radioactieve deeltjes) die intraveneus worden toegediend. Ze zijn gekoppeld aan stoffen die in botweefsel en vooral in botmetastasen worden opgenomen. Dit geheel wordt een radiofarmacon genoemd. Radiofarmaca hechten aan plaatsen in het bot met een verhoogd metabolisme (=osteoblastenactiviteit) waar een therapeutische straling gericht wordt afgegeven door middel van bètadeeltjes. Doordat selectief een bestralingsdoses wordt afgegeven aan het zogenoemde ‘target’-weefsel, is er slechts een geringe toxiciteit en worden geen effecten op lange termijn gerapporteerd. Een eerdere behandeling met uitwendige radiotherapie voor meer lokale of locoregionale pijnklachten (zie ook module Radiotherapie), sluit een radionuclidenbehandeling in een latere fase zeker niet uit.

In tabel 1 staan de courante radiofarmaca die in Nederland op de afdelingen Nucleaire Geneeskunde kunnen worden toegepast: 89 Strontium (Sr-89-chloride), 153 Samarium (Sm-153-EDTMP) en 186 Rhenium (Re-186-HEDP).

EDTMP = ethyleendiaminetetramethyleenzuur; HEDP = 1-1-hydro-ethylideendifosfaat.

Voorafgaand aan de behandeling ondergaat de patiënt een botscintigram (99mTc- methyleendifosfonaat) om de foci met verhoogde opname te visualiseren en te matchen met de anamnestisch pijnlijke lokalisaties. Dit dient om er zeker van te zijn dat de pijn afkomstig is van osteoblastische metastasen. Bij patiënten met een predominant osteolytische metastasering ten gevolge van matige opname is respons minder waarschijnlijk doordat het radiofarmacon minder of niet wordt opgenomen. Contra- indicaties voor een behandeling met radionucliden zijn: leuko- of trombopenie, matige nierfunctie, zwangerschap, compressie van het myelum en dreigende fracturen.

De belangrijkste bijwerking die wordt gerapporteerd, is met name passagère trombopenie die meestal vier tot vijf weken van de behandeling de maximale daling laat zien. Passagère leukopenie is meestal zeer mild. Anemie wordt zelden gezien [Bauman 2005, Finlay 2005].

Literatuur

Zoeken en selecteren

Er is een groot aantal onderzoeken verschenen waarin naar het effect op pijn is gekeken van een behandeling met radionucliden, al dan niet in combinatie met andere behandelingsmodaliteiten. Er is een verdeling te maken in onderzoeken naar:

1. behandeling met een radionuclide ten opzichte van placebo [Han 2002, Lewington 1991, Maxon 1991, Sartor 2004, Serafini 1998];
2. onderlinge vergelijking tussen diverse radionucliden, aantal toedieningen, doseringen [Piffanelli 2001, Resche 1997, Sciuto 2001, Tian 1999];
3. behandeling met Sr-89-chloride ten opzichte van uitwendige radiotherapie [Oosterhof 2003, Quilty 1994];
4. uitwendige radiotherapie met of zonder aanvullend Sr-89-chloride [Porter 1993, Smeland 2003];
5. behandeling met Sr-89-chloride met of zonder aanvullende chemotherapie [Sciuto 1996, Sciuto 2002];
6. chemotherapie met of zonder aanvullend Sr-89-chloride [Tu 2001];
7. chemotherapie ten opzichte van Sr-89-chloride [Nilsson 2005].

Naast bovengenoemde artikelen zijn er in de literatuur vijf systematische reviews gepubliceerd die een aantal van bovenstaande onderzoeken hebben beoordeeld. In 1995 verscheen een systematische review [Robinson 1995], gevolgd door twee Cochrane reviews [McQuay 2000, Roque 2003]. McQuay rapporteerde naast 20 RCTs over 43 verschillende radiotherapieschema’s aanvullend over acht zeer diverse RCTs met betrekking tot pijnbestrijding met radionucliden. Roque behandelde slechts vier onderzoeken met de vraagstelling radionuclide versus placebo. In 2005 verschenen nog een uitgebreide systematische review [Bauman 2005] en een overzichtsartikel [Finlay 2005]. Omdat de vijf reviews het veelvoud van heterogene onderzoeken met diverse combinaties van behandelingen en diverse definities van pijnrespons niet eenduidig rapporteren, heeft de werkgroep ervoor gekozen hieronder alle verschillende combinaties zoals boven uiteengezet apart te bespreken.

Samenvatting literatuur

Behandeling met een radionuclide ten opzichte van placebo
Twee dubbelblind gerandomiseerde onderzoeken vergeleken Sm-153-EDTMP met placebo: Serafini observeerde bij 118 patiënten (prostaat=80, mamma=21, overig=17) na vier weken 30% versus 14% complete response na respectievelijk Sm-153- EDTMP en placebo (p<0,02) [Serafini 1998]. Sartor noteerde bij 152 patiënten met prostaatcarcinoom 37% afname in opioïdgebruik na Sm-153-EDTMP ten opzichte van 26% toename na placebo [Sartor 2004].

Lewington publiceerde een dubbelblind gerandomiseerd cross-overonderzoek waarin 32 patiënten met prostaatcarcinoom een betere respons bereikten na Sr-89- chloride ten opzichte van placebo (respons na vijf weken bij tien patiënten ten opzichte van vijf patiënten, p < 0,03) [Lewington 1991]. Twee gerandomiseerde onderzoeken naar Re- 186-HEDP toonden beide een verbeterde respons na radionuclide ten opzichte van placebo bij patiënten met diverse primaire tumoren [Maxon 1991] en bij patiënten met prostaatcarcinoom [Han 2002].

Onderlinge vergelijking tussen diverse radionucliden, aantal toedieningen, doseringen
Er zijn twee onderzoeken verschenen waarin het pijnstillend effect van diverse radionucliden onderling vergeleken is. Piffanelli publiceerde een retrospectief observationeel onderzoek naar het effect van Sr-89-chloride en Re-186-HEDP bij 510 patiënten met prostaatcarcinoom [Pifanelli 2001]. Ze rapporteerden enige respons bij 90% van de patiënten na beide behandelingen. Sciuto publiceerde een gerandomiseerd onderzoek naar 50 patiënten met mammacarcinoom, waarbij tussen Sr-89-chloride en Re-186-HEDP geen verschil werd gezien in overall response (84% versus 92%) en duur van de respons (gemiddeld 125 versus 107 dagen) [Sciuto 2001]. De mediane tijd tot respons was sneller na Re-186-HEDP dan na Sr-89-chloride (vier dagen versus 21 dagen, p<0,001).
Verschillende sterkten van Sm-153-EDTMP werden bekeken door Tian (37 MBq versus 18 MBq) en Resche (0,5 mCi/kg versus 1,0 mCi/kg). In beide onderzoeken zaten ruim 100 patiënten met prostaatcarcinoom, mammacarcinoom, longcarcinoom en overige carcinomen. Tian rapporteerde een gelijk effect van 84% met 33% myelotoxiciteit [Tian 1999]. Resche vond echter een verbetering van de respons van 55% naar 70% na vier weken met de hogere dosis [Resche 1997].

Behandeling met Sr-89-chloride ten opzichte van uitwendige radiotherapie
Twee gerandomiseerde onderzoeken rapporteerden het effect van uitwendige bestraling ten opzichte van Sr-89-chloride bij patiënten met prostaatcarcinoom [Quilty 1994, Oosterhof 2003]. In het onderzoek van Quilty werden 284 patiënten eerst gestratificeerd naar wenselijkheid voor lokale uitwendige radiotherapie (=RT) of ‘hemibody irradiation’(=HBI, half lichaamsbestraling bij uitgebreide botmetastasering) en vervolgens gerandomiseerd tussen RT of Sr-89-chloride, en HBI of Sr-89-chloride [Quilty 1994]. In de vier groepen werd geen verschil gezien in totale pijnafname na drie maanden: ± 67 tot 70% respons en ± 40% afname van analgetica in alle behandelgroepen. Wel werd een significant lager aantal nieuwe pijnlijke lokalisaties gerapporteerd in de twee groepen met Sr-89-chloride: afwezigheid van pijnlijke overige lokalisaties werd gezien bij 64% na Sr-89-chloride versus 42% na lokale RT en bij 73% na Sr-89-chloride versus 51% na HBI (p <0,05). Na Sr-89-chloride werd een verhoogde hematologische toxiciteit gezien, zich uitend in afname van leukocyten- en trombocytenaantal.

Oosterhof rapporteerde bij 203 patiënten een gelijk pijnstillend effect na Sr-89-chloride en RT: 35% en 33% [Oosterhof 2003]. Hier werd echter geen verschil gemeld in pijn op andere lokalisaties of inname van analgetica. Opvallend was een significant mediaan overlevingsvoordeel na RT (11 maanden ten opzichte van 7,2 maanden, p=0,05). Er werd geen verschil in toxiciteit gemeld.

Uitwendige radiotherapie met of zonder aanvullend Sr-89-chloride
Er zijn twee dubbelblind gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd naar uitwendige radiotherapie met of zonder toevoeging van Sr-89-chloride [Porter 1993, Smeland 2003]. Porter rapporteerde bij 120 patiënten met een hormonaal uitbehandeld prostaatcarcinoom eenzelfde mediane overleving van 7,1 maanden en een gelijke pijnrespons op de indexsite [Porter 1993]. Na toevoeging van Sr-89-chloride ten opzichte van placebo was er echter een significante verlaging in analgeticagebruik na drie maanden (2% versus 17%) en waren er minder nieuwe pijnlijke sites (40% versus 23% pijnvrij) (p <0,05). In het onderzoek van Smeland kon deze bevinding niet worden bevestigd [Smeland 2003]. Echter, dit onderzoek werd voortijdig beëindigd vanwege een te langzame ‘accrual’ (benodigd n=140). Zij rapporteerden bij 95 patiënten (64=prostaat, 19=mamma en 10=overig) een gelijk pijnstillend effect van 50% voor beide armen, met 32% verbetering in de kwaliteit van leven.
Na toevoeging van Sr-89-chloride werd in beide onderzoeken een verhoogde hematologische toxiciteit gerapporteerd: graad-3 tot 4-toxiciteit 10% versus 0% leukopenie, 32% versus 3% trombopenie [Porter 1993] en graad-1 tot 2-toxiciteit 35% versus 12% leukopenie, 15% versus 4% trombopenie [Smeland 2003].

Behandeling met Sr-89-chloride met of zonder aanvullend chemotherapie
Twee onderzoeken zijn gepubliceerd naar het additieve effect van chemotherapie op Sr- 89-chloride [Sciuto 1996, Sciuto 2002]. Een prospectief onderzoek van Sciuto bestudeerde bij 30 patiënten met prostaatcarcinoom de toevoeging van carboplatine 100 mg/m² aan Sr-89-chloride [Sciuto 1996]. Er werd hogere kans op respons gerapporteerd van de combinatiebehandeling. Daarna volgde een gerandomiseerd onderzoek: 70 patiënten met prostaatcarcinoom werden gerandomiseerd tussen Sr-89- chloride met cisplatine 50 mg/m² of placebo [Sciuto 2002]. Een overall pijnrespons van 91% versus 63% werd gezien ten gunste van de toevoeging van cisplatine, met een mediane duur van de respons van 120 versus 60 dagen (p <0,01). Ook de performancescore verbeterde bij 66% van de patiënten na cisplatine versus 26% na placebo (p=0,002).

Chemotherapie met of zonder aanvullend Sr-89-chloride
Een gerandomiseerd fase-II-onderzoek bestudeerde bij patiënten met vergevorderd prostaatcarcinoom de waarde van toevoeging van Sr-89-chloride aan chemotherapie [Tu 2001]. In totaal 103 patiënten kregen inductiechemotherapie. Na twee tot drie cycli werden patiënten die klinisch stabiel of in remissie waren (n=72) gerandomiseerd naar doxorubicine (wekelijks, 6x) met of zonder Sr-89-chloride. Er werd zowel een verbeterde mediane overleving (27,7 versus 16,8 maanden, p <0,001) gerapporteerd als een langere mediane tijd tot progressie (onder meer toename PSA, toename klachten zoals pijn) na toevoeging van Sr-89-chloride (13,9 versus zeven maanden, p<0,001).

Chemotherapie ten opzichte van Sr-89-chloride
Een gerandomiseerd dubbelblind fase-II-onderzoek bestudeerde de effectiviteit van Sr- 89-chloride ten opzichte van FEM-chemotherapie (=5-FU, epirubicine en mitomycine C) [Nilsson 2005]. Bij 35 patiënten met een hormoonrefractair prostaatcarcinoom werd een gelijke pijnreductie gezien na drie weken. Bijwerkingen waren mild na Sr-89-chloride en ernstiger na FEM.
 

Behandeling met een radionuclide ten opzichte van placebo

• Het is aangetoond dat een behandeling met een radionuclide een betere pijnrespons tot stand brengt dan een behandeling met een placebo bij patiënten met pijnlijke botmetastasen van diverse primaire tumoren (niveau 1).
  [A1: Bauman 2005, Finlay 2005, McQuay 2000]
  [A2: Roque 2003, Han 2002, Lewington 1991, Maxon 1991, Sartor 2004, Serafini 1998]

Onderlinge vergelijking tussen diverse radionucliden, aantal toedieningen, doseringen

• Het is aannemelijk dat er bij patiënten met pijn bij kanker geen verschil is in pijnrespons tussen een behandeling met Sr-89-chloride en Re-186-HEDP (niveau 2).
  [A2: Sciuto 2001]
  [B: Pifanelli 2001]

Onderlinge vergelijking tussen diverse radionucliden, aantal toedieningen, doseringen

• Het is aannemelijk dat bij botmetastasen bij patiënten met een mammacarcinoom het pijnstillende effect na Re-186-HEDP sneller optreedt dan na Sr-89-chloride Niveau 2).
  [A2: Sciuto 2001]

Behandeling met Sr-89-chloride ten opzichte van uitwendige radiotherapie

• Het is aangetoond dat er geen verschil is in lokale respons op pijn bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van een prostaatcarcinoom tussen een behandeling met Sr-89-chloride en uitwendige radiotherapie (niveau 1).
  [A2: Oosterhof 2003, Quilty 1994]

Uitwendige radiotherapie met of zonder aanvullend Sr-89-chloride

• Op basis van bovengenoemde onderzoeken kan geen eenduidige conclusie worden getrokken over de waarde van toevoeging van Sr-89-chloride aan uitwendige radiotherapie bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van een prostaatcarcinoom.

Behandeling met Sr-89-chloride met of zonder aanvullend chemotherapie

• Het is aannemelijk dat de toevoeging van chemotherapie aan een behandeling met Sr-89-chloride een beter pijnstillend effect bewerkstelligt dan behandeling met Sr-89-chloride alleen bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van een prostaatcarcinoom.
  [A2: Sciuto 2002]
  [C: Sciuto 1996]

Chemotherapie met of zonder aanvullend Sr-89-chloride

• Er zijn aanwijzingen dat de toevoeging van Sr-89-chloride aan een behandeling met chemotherapie voor botmetastasen ten gevolge van prostaatcarcinoom zowel een overlevingsvoordeel als een langere pijn-respons kan bewerkstelligen.
  [B: Tu 2001]

Chemotherapie ten opzichte van Sr-89-chloride

• Er zijn aanwijzingen dat er geen verschil in pijnrespons is bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van een prostaatcarcinoom tussen een behandeling met Sr-89-chloride of chemotherapie.
  [B: Nilsson 2005]

Hoewel de meeste onderzoeken naar het effect van radionucliden zijn verricht bij patiënten met pijnlijke botmetastasen van een mammacarcinoom of prostaatcarcinoom, is er geen reden om te verwachten dat het effect anders zal zijn bij osteoblastische botmetastasen bij andere tumoren. De werkgroep is daarom van mening dat een behandeling met een radionuclide valt te overwegen bij multifocale pijnklachten door botmetastasen met verhoogde activiteit op een recente botscintigrafie ongeacht de aard van de primaire tumor.

De keuze voor een bepaald radionuclide hangt af van de gewenste snelheid van het effect (zie tabel 2), de uitbreiding van de metastasen en de grootte van de laesies (in relatie tot de reikwijdte van het radionuclide), de beenmergreserve (zie tabel 2) en de beschikbaarheid en kosten van het radionuclide. Over het algemeen werken kortlevende preparaten zoals Re-186-HEDP en Sm-153-EDTMP sneller (kortere fysische halfwaardetijd, waardoor hoger dosistempo). Ook wordt bij Re-186-HEDP en Sm-153- EDTMP minder hematologische toxiciteit gerapporteerd, zeker bij patiënten met diffuse metastasen die al chemotherapie of uitgebreide radiotherapie hebben gehad. Sm-153- EDTMP en Re-186-HEDP worden meestal als dagbehandeling gegeven, waarbij het merendeel van de radioactiviteit kan worden tijdens de opname opgevangen. Sr-89- chloride werkt vaak pas na een aantal dagen, maar er zou een langere werkingsduur zijn door de langere halfwaardetijd. Bij patiënten met minder pijn, of pijn die redelijk onder controle is met analgetica, en een lagere metastatische ‘load’ kan Sr-89-chloride worden gebruikt, dat in poliklinische setting kan worden gegeven.

NR = niet relevant

De meeste patiënten in bovengenoemde onderzoeken waren overigens al uitgebreid voorbehandeld met uitwendige radiotherapie, chemotherapie en/of antihormonale therapie. De werkgroep is van mening dat combinatietherapieën met overige behandelingmodaliteiten alleen in onderzoeksverband zouden moeten worden toegepast.