Radiotherapie

Uitgangsvraag

Wat is het effect van radiotherapie therapie op pijn bij patiënten met kanker?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• Overweeg radiotherapie al dan niet in combinatie met andere behandelingsmodaliteiten, ter behandeling van pijn bij patiënten met kanker als gevolg van de primaire tumor (of een lokaal recidief daarvan).
• Overweeg kortdurende radiotherapie bij de behandeling van pijn veroorzaakt door metastasen bij patiënten met kanker.
• Overweeg bij terugkeer van pijnklachten na een initiële respons een tweede behandeling met radiotherapie.

Inleiding

Bij radiotherapie als behandeling van pijn bij patiënten met kanker kan onderscheid worden gemaakt tussen bestraling bij pijn veroorzaakt door de primaire tumor (of een lokaal recidief daarvan) en bij pijn door metastasen. In dit hoofdstuk zullen deze indicaties apart worden behandeld. Er wordt hierbij onderscheid gemaakt tussen verschillende bestralingstechnieken ofwel uitwendige radiotherapie ofwel inwendige radiotherapie (brachytherapie). 

Bij uitwendige radiotherapie wordt de bestralingsdosis gefractioneerd toegediend, dat wil zeggen het opdelen van de totale dosis in een aantal kleinere dagelijkse bestralingsfracties. Afhankelijk van de opzet van een bestralingsbehandeling, curatief (met als doel genezing) of palliatief (met als doel het zo lang mogelijk handhaven van een zo goed mogelijke kwaliteit van leven), wordt gekozen voor een langdurige, respectievelijk een kortdurende of zelfs eenmalige behandeling. Bij een in opzet curatief bestralingsschema (bijvoorbeeld 25 tot 35 fracties, 2 Gy per fractie, totale dosis 50 tot 70 Gy, bestralingsduur vijf tot zeven weken) kunnen bestralingsgerelateerde klachten op langere termijn door fractioneren zo veel mogelijk worden voorkomen doordat omliggende gezonde weefsels tussen de fracties veelal een deel van de stralingsschade kunnen herstellen. Bij een in opzet palliatieve bestraling (bijvoorbeeld 1 fractie van 8 Gy, of 24 Gy in 6 fracties) wordt gezien de beperkte levensverwachting van de patiënt voor een zo kort mogelijk bestralingsschema gekozen, met een zo groot mogelijk palliatief effect en zo min mogelijk bijwerkingen. De bijwerkingen van bestraling op lange termijn spelen hierbij geen rol.

Bij inwendige radiotherapie (brachytherapie) wordt een applicator ingebracht in een lichaamsholte (bijvoorbeeld slokdarm of vagina) ter plaatse van de tumor, zodat lokaal in korte tijd een curatieve of palliatieve dosis wordt afgegeven zonder het omliggende gezonde weefsel al te zeer te belasten. Veelvoorkomende indicaties voor brachytherapie zijn onder andere het oesofaguscarcinoom, het endometriumcarcinoom en het cervixcarcinoom. Een andere vorm van brachytherapie is de permanente plaatsing van radioactieve zaadjes, zoals bij de curatieve behandeling van het prostaatcarcinoom.

Literatuur

Zoeken en selecteren

In het literatuuronderzoek werd een groot aantal onderzoeken gevonden waarin het effect van radiotherapie werd bestudeerd op pijn als gevolg van een primaire tumor (of een lokaal recidief daarvan). Soms was pijn het primaire eindpunt, maar veelal was het ook onderdeel van metingen van de kwaliteit van leven als primair of als secundair eindpunt. Het merendeel van de onderzoeken heeft een palliatieve invalshoek, maar er zijn ook enkele in opzet curatieve onderzoeken verschenen met pijn als primaire of secundaire uitkomstmaat.

De meeste onderzoeken zijn vergelijkende onderzoeken tussen verschillende fractioneringsschema’s. Soms werd uitwendige radiotherapie met brachytherapie vergeleken. Daarnaast is de werking van radiotherapie met of zonder de gelijktijdige toevoeging van een systemische behandeling (met name chemotherapie) onderzocht. Enkele onderzoeken vergeleken radiotherapie met het plaatsen van een stent, het verrichten van een laserbehandeling of het uitvoeren van een chirurgische ingreep. Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken met pijn als uitkomstmaat gevonden waarbij radiotherapie is vergeleken met ‘best supportive care’ of met placebo (zogenoemde ‘shambestraling’).

De vergelijkende onderzoeken zijn verricht bij het oesofaguscarcinoom, het niet- kleincellig bronchuscarcinoom, het rectumcarcinoom, het pancreascarcinoom en bij tumoren in het hoofd-halsgebied.

Pijn ten gevolge van primaire tumoren (of een lokaal recidief daarvan)

Oesofaguscarcinoom
In een Nederlands gerandomiseerd onderzoek uit 2004 bij 209 patiënten met een niet- resectabel oesofaguscarcinoom bleek het effect op retrosternale pijn na een eenmalige behandeling met brachytherapie vergelijkbaar te zijn met het plaatsen van een intraluminale stent [Homs 2004a, Homs 2004b]. Dysfagieklachten verdwenen sneller na stentplaatsing, echter na brachytherapie hield het palliatieve effect significant langer aan (115 ten opzichte van 82 dagen). Ook in andere onderzoeken was dysfagie, en niet zozeer specifiek pijn, de primaire of secundaire uitkomstmaat [Enzinger 2003, Wong 2000]. In het systematische review van Wong uit 2000 werden in totaal 43 onderzoeken beoordeeld, zowel met een curatieve als palliatieve opzet. Opvallend is de veelheid van combinaties van behandelingen. Uitwendige bestraling gaf verbetering van symptomen en een verbeterde progressievrije overleving ten opzichte van stentplaatsing. Uitwendige bestraling in combinatie met inwendige bestraling gaf een beter effect dan uitwendige bestraling alleen, en ook een beter effect dan een laserbehandeling. Over de combinatie van radiotherapie en chemotherapie, al dan niet preoperatief of als primaire behandeling, zijn de uitkomsten niet eenduidig [Enzinger 2003, Wong 2000, Cooper 1999].

Niet-kleincellig bronchuscarcinoom
In 2001 werd in een Cochranereview met in totaal tien gerandomiseerde onderzoeken (n=2.926 patiënten) geconcludeerd dat verschillende radiotherapieschema’s een vergelijkbaar palliatief effect hadden bij de behandeling van het niet-resectabel, vergevorderd niet-kleincellig bronchuscarcinoom [Macbeth 2001]. Dit gold ook specifiek voor pijn. De auteurs concludeerden dat de voorkeur uitging naar een kortdurende behandeling van één of twee fracties (totale dosis 8 tot 16 Gy), en eventueel, bij een goede performancestatus en dus een langere levensverwachting, een meer gefractioneerd schema (tien fracties, totale dosis 30 Gy). In een systematische review van Toy naar 12 gerandomiseerde onderzoeken werden dezelfde conclusies getrokken [Toy 2003]. In 2005 verschenen nog twee aanvullende gerandomiseerde onderzoeken; zowel een Nederlands onderzoek bij 297 patiënten [Kramer 2005] als een Engels onderzoek bij 149 patiënten [Erridge 2005] rapporteerden een langduriger palliatief effect op pijn na een hogere totaaldosis (30 Gy in tien fracties ten opzichte van 16 Gy in twee fracties).

Rectumcarcinoom
In 1996 werden in een systematische review [Wong 1996] omtrent verschillende fractioneringsschema’s bij een recidief van rectumcarcinoom alleen retrospectieve onderzoeken gevonden. Er was geen verschil tussen lagere versus hogere bestralingsdoses wat betreft effect op pijn, bloeding en slijmafscheiding. Hierna verschenen één prospectief onderzoek en drie retrospectieve onderzoeken waarbij verschillende modaliteiten werden bekeken bij patiënten met synchrone metastasen op afstand of met recidiefziekte: chemoradiatie +/- chirurgie [Crane 2001, Lingareddy 1997], alleen brachytherapie [Kolotas 2003] en preoperatieve radiotherapie gevolgd door chirurgie met intraoperatieve bestraling [Mannaerts 2001]. De onderzoeken lieten een effect van de behandeling op pijn zien bij 65 tot 94% van de patiënten.

Pancreascarcinoom
In een gerandomiseerd onderzoek naar chemoradiatie [Li 2003] bij vergevorderd pancreascarcinoom bij 34 patiënten was er een significant verschil in controle van de pijn: 39% voor de combinatie gemcitabine + 50-60 Gy bestraling ten opzichte van 6% voor 5-FU + 50 tot 60 Gy bestraling. Twee fase-I-II-onderzoeken (respectievelijk bij 20 en 23 patiënten) [Nguyen 1997, Ashamalla 2003] en een retrospectief onderzoek bij 25 patiënten [Fisher 1999] lieten bij 50 tot 70% van de patiënten een effect op pijn zien van chemotherapie in combinatie met hooggedoseerde bestraling (cisplatine [Nguyen 1997], paclitaxel [Ashamalla 2003], 5-FU [Fisher 1999]). Een prospectief onderzoek toonde bij 12 patiënten een gemiddelde reductie in inname van analgetica van 63% na bestraling met 30 Gy in tien fracties [Morganti 2003].

Hoofd-halscarcinomen
Een systematische review uit 1996 omvatte 26 onderzoeken naar palliatieve radiotherapie [Hodson 1996]. Hoewel radiotherapie zinvol werd geacht voor pijn, konden bij gebrek aan eenduidige data geen aanbevelingen worden gedaan over dosering en juiste fractionering. Hierna verschenen een prospectief fase-II-onderzoek [Corry 2005] en twee retrospectieve onderzoeken [Allal 2003, Mohanti 2004]. Corry rapporteerde bij 30 incurabele patiënten na 14 Gy in vier fracties een verlichting van pijnsymptomen bij 56% van de patiënten en een verbetering in de ‘overall’ kwaliteit van leven bij 67% [Corry 2005]. Allal zag bij 60 in opzet curatief behandelde patiënten met T3-4-tumoren (mediane dosis 69,9 Gy in 5,5 weken) een verbetering in pijnklachten en kwaliteit van leven na radiotherapie ten opzichte van chirurgie [Allal 2003]. Een retrospectieve analyse van 505 incurabele patiënten die 20 Gy in vijf fracties ontvingen, liet >50% verlichting van pijn zien bij 57% van de patiënten [Mohanti 2004].

Voor andere vormen van kanker dan hierboven genoemd, werden geen meta-analyses, systematische reviews, gerandomiseerde of niet-gerandomiseerde onderzoeken gevonden naar het effect van radiotherapie op pijn als primaire of secundaire uitkomstmaat. De klinische ervaring leert echter dat radiotherapie, al dan niet in combinatie met andere behandelingsmodaliteiten, zowel bij de in opzet curatieve behandeling als bij de palliatieve behandeling van primaire tumoren afname van pijnklachten veroorzaakt. Enkele voorbeelden: radiotherapie heeft een gunstige invloed op pijnlijk ulcererende of bloedende tumoren, zoals veroorzaakt door het ‘locally advanced’ mammacarcinoom of maligne lymfomen. Na bestraling kan een dergelijk tumorproces in een schone, goed te verzorgen wond veranderen en treedt al dan niet volledige re-epithelialisatie op. Bij inoperabele of niet-curabele T3-T4-tumoren met pijn en/of bloedingen veroorzaakt door doorgroei in zenuwen, organen of weke delen kan een curatieve of palliatieve bestraling reductie van tumorweefsel en daardoor afname van klachten geven. Voorbeelden hiervan zijn het maagcarcinoom, gynaecologische tumoren, het blaascarcinoom en het anuscarcinoom.

Pijn ten gevolge van metastasen

Als zich in de loop van de ziekte metastasen ontwikkelen die plaatselijk uitgroeien, kan pijn ontstaan door lokale druk op of ingroei in de omgevende weefsels. De meest voorkomende indicatie voor radiotherapie hierbij is pijn ten gevolge van botmetastasen. Andere indicaties zijn bijvoorbeeld pijn door metastasen in lever, hersenen, lymfeklieren, huid of spieren.

Botmetastasen
De meeste onderzoeken zijn vergelijkende onderzoeken tussen verschillende fractioneringsschema’s met pijn als primaire uitkomstmaat. Hierover zijn twee Cochrane reviews verschenen. McQuay vond 20 gerandomiseerde onderzoeken over 43 verschillende radiotherapieschema’s bij in totaal 1.933 evalueerbare patiënten [McQuay 2000]. Sze publiceerde een review met 11 gerandomiseerde onderzoeken bij in totaal 3.435 patiënten [Sze 2004]. Beide reviews concluderen dat een eenmalige bestraling even effectief is als een meer gefractioneerde bestraling met een hogere dosis. Verbetering van pijnklachten trad op bij 60 tot 65% van de patiënten en volledig verdwijnen van de pijn bij 33% van de patiënten. Drie aanvullende systematische reviews [Falkmer 2003, Sze 2003, Wu 2003] en twee recente gerandomiseerde onderzoeken met respectievelijk 898 en 376 patiënten [Hartsell 2005, Kaasaa 2006] onderstrepen deze conclusies. Het maximale pijnstillende effect treedt op na ongeveer drie tot vier weken en de mediane duur van de respons varieert van 11 tot 24 weken [McQuay 2000, Kaasaa 2006, Hartsell 2005, Falkmer 2003, Sze 2003, Wu 2003, Sze 2004]. Bij onvoldoende initiële respons of bij terugkeer van pijnklachten is re-irradiatie te overwegen: de respons varieert van 66% [van der Linden 2004a] tot 84% [Mithal 1994]. Hoewel in de verschillende onderzoeken na eenmalige bestraling meer herbestralingen worden gerapporteerd dan na meervoudige bestraling (±25% ten opzichte van 10%), lijkt dit niet zo zeer het gevolg van een geringere effectiviteit, maar meer van de onzekerheid van zowel radiotherapeut-oncoloog als patiënt ten aanzien van de effectiviteit van eenmalige bestralingen [van der Linden 2004a]. Ook is er na eenmalige bestraling nog voldoende ‘behandelruimte’ over, wat het besluit tot herbestraling vergemakkelijkt.

Er wordt in de onderzoeken geen verschil gemeld in responspercentages tussen de verschillende lokalisaties in het lichaam. In het Nederlandse botmetastasenonderzoek respondeerde 73% van 342 patiënten met pijnlijke wervelmetastasen zonder verschil tussen 8 Gy of 24 Gy [van der Linden 2005]. Ook bij specifiek neuropatische pijn werd in een gerandomiseerd onderzoek bij 272 patiënten naar 1x 8 Gy versus 20 Gy in vijf fracties geen significant verschil gerapporteerd [Roos 2005]. Afname van pijnklachten trad op bij 53 tot 61% van de patiënten.

Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken met pijn als uitkomstmaat gevonden waarbij radiotherapie is vergeleken met chemotherapie, bisfosfonaten, ‘best supportive care’ of placebo (sham-bestraling). Voor vergelijkende onderzoeken met radionucliden wordt verwezen naar de module Radionucliden.

Levermetastasen
Een retrospectief onderzoek bestudeerde bij 54 patiënten de effectiviteit van gedeeltelijke of totale leverbestraling, soms in combinatie met intraveneuze of intrahepatische chemotherapie [Mohiuddin 1996]. De pijnrespons varieerde van 71% tot 100%, waarbij een hogere dosis (van 33 tot 66 Gy) meer respons leek te bewerkstelligen zonder extra morbiditeit. Bydder behandelde 28 patiënten die progressief waren na eerdere chemotherapie met 10 Gy in twee dagen met ‘partial’ of ‘whole liver’-bestraling en noteerden een pijnrespons bij 54% van de patiënten [Bydder 2003].

Hersenmetastasen
Hoewel radiotherapie voor de palliatie van symptomatische hersenmetastasen met hoofdpijn als onderdeel van de klachten in de praktijk veelvuldig voorkomt, zijn er geen gerandomiseerde onderzoeken verschenen met pijn als primaire of secundaire uitkomstmaat. De VIKC-richtlijn Hersenmetastasen uit 2006 vermeldt dat 60-90% van de patiënten met neurologische klachten een verbetering bemerkt na radiotherapie [Verhagen 2006b]. De tijd tot overlijden brengt 75 tot 80% door in een stabiele of verbeterde neurologische status. Bezjak verrichtte een longitudinaal observationeel onderzoek bij 75 patiënten en rapporteerden na een maand bij 19% verbetering van symptomen (waaronder hoofdpijn) en bij 23% stabiele klachten [Bezjak 2002]. Vijfenvijftig procent van de patiënten had progressieve klachten of was reeds overleden.

Andere metastasen
Hoewel er voor andere dan bovengenoemde lokalisaties van metastasen geen gerandomiseerde onderzoeken zijn beschreven over de effectiviteit van radiotherapie op pijn, is de werkgroep van mening dat de ervaring leert dat palliatieve bestraling hier ook zinvol kan zijn. Een voorbeeld is de bestraling van oppervlakkig gelegen pijnlijke lymfekliermetastasen met of zonder ulceratie van de huid. Een tweede voorbeeld vormen intra-abdominaal of intrathoracaal gelegen lymfeklierpakketten, zoals bij het vena-cava-inferior-syndroom met onder meer rugpijn, oedeem en/of hoofdpijn tot gevolg. Bestraling kan hierbij een langdurig palliatief effect geven.
 

Pijn ten gevolge van primaire tumoren (of een lokaal recidief daarvan)

• Er zijn aanwijzingen dat radiotherapie een afname geeft van pijn veroorzaakt door de primaire tumor (of een lokaal recidief daarvan) bij patiënten met een oesofaguscarcinoom, niet-kleincellig bronchuscarcinoom, rectumcarcinoom, pancreascarcinoom en hoofd- halscarcinomen (niveau 3).
  [C: Allal 2003, Ashamalla 2003, Corry 2005, Crane 2001, Erridge 2005, Fietkau 1991, Fisher 1999, Hodson 1996, Homs 2004a, Kolotas 2003, Kramer 2005, Li 2003, Lingareddy 1997, Macbeth 2001, Mannaerts 2001, Mohanti 2004, Morganti 2003, Nguyen 1997, Wong 1996]
• De werkgroep is van mening dat radiotherapie ook een afname geeft van pijn veroorzaakt door de primaire tumor (of een lokaal recidief daarvan) bij patiënten met andere vormen van kanker dan hierboven genoemd (niveau 4).
  [D: Werkgroep]
• Het is aannemelijk dat brachytherapie bij het niet-resectabel oesofagus- carcinoom even veel afname van pijn geeft als stentplaatsing. Het effect van brachytherapie houdt langer aan (niveau 2).
  [A2: Homs 2004a en 2004b]
• Het is aangetoond dat een kortdurende bestraling (één of twee fracties) bij het niet-resectabel niet-kleincellig bronchuscarcinoom voor de behandeling van pijn even effectief is als langduriger bestraling, echter de duur van het effect is korter (niveau 3).
  [A1: Macbeth 2001, Toy 2003]
  [A2: Erridge 2005, Kramer 2005]
• Er zijn aanwijzingen dat een lage bestralingsdosis even veel effect heeft op pijn ten gevolge van een recidief van rectumcarcinoom als een hogere bestralingsdosis (niveau 3).
  [B: Wong 1996]
• De werkgroep is van mening dat radiotherapie ook een afname geeft van pijn veroorzaakt door de primaire tumor (of een lokaal recidief daarvan) bij patiënten met andere vormen van kanker dan hierboven genoemd.
  [D: Werkgroep]

Pijn ten gevolge van metastasen

• Er zijn aanwijzingen dat radiotherapie leidt tot een afname van pijn veroorzaakt door botmetastasen (niveau 3).
  [C: Hartsell 2005, Falkmer 2003, Kaasaa 2006, McQuay 2000, Roos 2005, Sze 2003, Sze 2004, Wu 2003]
• Het is aangetoond dat bij pijn veroorzaakt door botmetastasen een kortdurende bestraling even effectief is als een langdurige bestraling (niveau 1).
  [A1: Falkmer 2003, McQuay 2000, Sze 2003, Sze 2004, Wu 2003]
  (A2: Hartsell 2005, Kaasaa 2006, Roos 2005]
• Er zijn aanwijzingen dat een tweede bestraling bij pijnlijke botmetastasen leidt tot een afname van pijn bij onvoldoende initiële respons, of bij terugkeer van klachten (niveau 3).
  [C: Mithal 1994, van der Linden 2004a]
• Het is aannemelijk dat voor pijnlijke wervelmetastasen een kortdurende bestraling even effectief is als een langdurige bestraling (niveau 2).
  [A2: van der Linden 2005]
• Er zijn aanwijzingen dat radiotherapie verlichting kan geven van pijn veroorzaakt door levermetastasen (niveau 3).
  [C: Bydder 2003, Mohiuddin 1996]
• Het is aannemelijk dat bestraling van hersenmetastasen leidt tot een vermindering van hoofdpijnklachten (niveau 3).
  [C: Bezjak 2002]
• De werkgroep is van mening dat radiotherapie vermindering van pijnklachten geeft bij pijn veroorzaakt door andere metastasen dan in bot, lever of hersenen, die lokale druk veroorzaken of ingroeien in omgevende weefsels (niveau 4).
  [D: Werkgroep]

Pijn ten gevolge van primaire tumoren (of een lokaal recidief daarvan)

In het algemeen moet bij een behandeling met radiotherapie, al dan niet in combinatie met andere behandelingsmodaliteiten, bij patiënten met kanker en pijn een afweging worden gemaakt van de voor- en nadelen van de behandeling in relatie tot de kansen op een zinvol effect (curatie of palliatie), de belasting en gevolgen ervan.

Over het algemeen zijn bijwerkingen van een kortdurende palliatieve bestraling beperkt en van voorbijgaande aard. Afhankelijk van waar het te bestralen gebied zich in het lichaam bevindt, kan een tijdelijke toename van pijn optreden (zogenoemde ‘flare-up’), misselijkheid of diarree, roodheid van de huid of haaruitval (bij bestraling in het hoofd- halsgebied). De werkgroep ziet voor de kortdurende bestralingen in het algemeen geen reden om deze achterwege te laten op grond van te verwachten bijwerkingen. Voorwaarde voor palliatieve radiotherapie is wel dat er sprake is van een acceptabele performancestatus (WHO-performancestatus 0 tot 2) en een niet al te korte levensverwachting (langer dan enkele weken). Bij meer uitgebreide bestraling, zeker indien deze wordt gecombineerd met andere behandelingsmodaliteiten, neemt de kans op bijwerkingen en late complicaties toe. Bij elke patiënt zal de afweging tot behandeling zorgvuldig dienen te worden gemaakt, bij voorkeur in een multidisciplinaire setting.

Pijn ten gevolge van metastasen

Bij de indicatiestelling voor behandelingen (en zeker voor palliatieve behandelingen) moeten de mogelijke bijwerkingen worden meegewogen. Over het algemeen zijn bijwerkingen van een kortdurende palliatieve bestraling beperkt en van voorbijgaande aard. Afhankelijk van waar het te bestralen gebied zich in het lichaam bevindt, kan een tijdelijke toename van pijn optreden (‘flare-up’), misselijkheid of diarree, roodheid van de huid of haaruitval (bij bestraling van de hersenen). De werkgroep ziet voor de kortdurende bestralingen in het algemeen geen reden om deze achterwege te laten op grond van te verwachten bijwerkingen. Voorwaarde voor palliatieve radiotherapie is wel dat er sprake is van een acceptabele performancestatus (WHO-performancestatus 0 tot 2) en een niet al te korte levensverwachting (langer dan enkele weken). Een palliatieve bestraling kan zo nodig worden herhaald indien pijnklachten opnieuw optreden na eerdere respons of indien een eerste behandeling onvoldoende effect heeft.