Doorbraakpijn

Uitgangsvraag

Op welke wijze dient doorbraakpijn bij patiënten met kanker met opioïden te worden behandeld?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

Bij doorbraakpijn bij patiënten met kanker:

• Zorg voor goede controle van de achtergrondpijn. Documenteer de reden, de soort, de dosering en de frequentie van de doorbraakmedicatie. Pas in principe de dosering van de onderhoudsmedicatie aan als er meer dan 3x per 24 uur doorbraakmedicatie voor onvoorspelbare doorbraakpijn noodzakelijk is (1C).
• Behandel (indien mogelijk) de oorzaak van de doorbraakpijn (bijvoorbeeld met radiotherapie of systemische therapie) (1C).
• Vermijd of behandel (indien mogelijk) uitlokkende factoren van de doorbraakpijn (1C).
• Combineer de medicamenteuze behandeling van doorbraakpijn met niet-medicamenteuze behandeling en/of (indien mogelijk en zinvol) invasieve technieken (1C).
• Start bij onvoorspelbare doorbraakpijn met een snelwerkend fentanylpreparaat (Rapid Onset Opioid, ROO). Schrijf een immediate release (IR) opioïd voor als het effect van het snelwerkend fentanylpreparaat onvoldoende lang aanhoudt (1B).
• Kies bij voorspelbare doorbraakpijn voor een IR opioïd of een snelwerkend fentanylpreparaat; houd bij het tijdstip van toediening rekening met de tijd die nodig is voor het optreden van het pijnstillende effect (1C).
• Laat u bij de keuze van het soort snelwerkende fentanylpreparaat of van het soort IR opioïd primair leiden door de voorkeur, mogelijkheden en beperkingen van de patiënt; weeg zo nodig de kosten mee bij de keuze (1B).
• Start bij een snelwerkend fentanylpreparaat met de laagste dosering (met uitzondering van het sublinguale tablet van 67 microgram) en titreer de dosis aan de hand van het effect op de doorbraakpijn (1B).
• Start bij een IR opioïd met 1/6 van de (equivalente) dagdosering van het opioïd (1C).

Inleiding

Doorbraakpijn kan worden gedefinieerd als 'een voorbijgaande toename van pijn, die spontaan optreedt of optreedt als gevolg van een specifieke, voorspelbare of onvoorspelbare factor, ondanks relatief stabiele en voldoende gereguleerde achtergrondpijn' [Davies 2009]. 

Doorbraakpijn wordt gezien bij 59% (range 40 tot 80%) van de patiënten met pijn bij kanker en heeft een grote impact op de kwaliteit van leven [Deandrea 2014]. Er wordt onderscheid gemaakt tussen spontane doorbraakpijn (42 tot 44% van alle gevallen van doorbraakpijn bij kanker), incidente doorbraakpijn (gerelateerd aan een aanwijsbare uitlokkende factor, 39 tot 44%) en mengvormen (15 tot 17%) [Davies 2011]. Bij incidente doorbraakpijn wordt onderscheid gemaakt tussen voorspelbare en onvoorspelbare doorbraakpijn.

De behandeling van doorbraakpijn bestaat uit [European Oncology Nursing Society 2013]:

• behandeling of vermijden van oorzakelijke en uitlokkende factoren;
• niet-medicamenteuze symptomatische behandeling;
• medicamenteuze symptomatische behandeling.

Bij deze uitgangsvraag wordt specifiek ingegaan op de medicamenteuze behandeling van doorbraakpijn met behulp van snelwerkende opioïden. Daarbij wordt onderscheid gemaakt tussen oraal (immediate release (IR)), subcutaan of intraveneus toegediend morfine, oxycodon en hydromorfon en sublinguaal toegediend buprenorfine enerzijds en snelwerkende fentanylpreparaten (rapid onset opioids, ROO’s) anderzijds. ROO's worden toegediend via het slijmvlies van de mond (als buccale stick, buccaal tablet, buccale film of sublinguaal tablet) of als neusspray. ROO's werken sneller dan oraal toegediende opioïden, omdat ze niet via het maagdarmkanaal in het bloed hoeven te worden opgenomen.

Het doel van deze uitgangsvraag is om vast te stellen of er bij de behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker een voorkeur is voor één van bovengenoemde (soort) geneesmiddelen op basis van effectiviteit, snelheid van werking, bijwerkingen en/of gebruiksgemak. 

Literatuur

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstellingen:
A. Wat is de effectiviteit van snelwerkende opioïden bij de behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker?
B. Wat zijn de bijwerkingen van snelwerkende opioïden bij de behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker?

Voor de literatuursearch werd de volgende PICO opgesteld:

P:	patiënten met kanker en doorbraakpijn;
I:	snelwerkende opioïden (morfine, fentanyl, oxycodon, hydromorphone of buprenorfine);
C:	placebo, andere opioiden, andere toedieningsvorm (tablet, film, spray) en/of andere toedieningsweg (buccaal, oro- of transmucosaal, (intra)nasaal, sublinguaal, subcutaan of intraveneus);
O:	pijnintensiteit; optreden van bijwerkingen.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte effectiviteit een kritieke uitkomstmaat en bijwerkingen een belangrijke uitkomstmaat. De werkgroep hanteerde verschil in pijnintensiteit en snelheid van werking als uitkomstmaten voor de effectiviteit. In veel vergelijkende onderzoeken wordt de Pain Intensity Difference (PID) als primaire uitkomstmaat gebruikt. De PID is het verschil tussen de pijnscore op het moment van de toediening (baseline) en de pijnscore op een bepaald tijdstip na toediening. Bij de pijnscore wordt gebruik gemaakt van een Numeric Rating Scale (NRS) op een schaal van 0 tot 10, waarbij 0 geen pijn impliceert en 10 de ergst denkbare pijn. Een PID van >2 of een afname van de baseline pijnscore met minimaal 33% worden als klinisch relevant beschouwd [Farrar 2000]. Voor de klinische relevantie van een verschil in gemiddelde PID tussen twee verschillende middelen of tussen een middel en placebo wordt een waarde van ≥0,5 aangehouden [Farrar 1998, Kress 2009].

In de databases Medline (OVID), Embase en Cochrane is met relevante zoektermen gezocht naar doorbraakpijn, patiënten met kanker, snel werkende opioïden (morfine, fentanyl, oxycodon, hydromorfon of buprenorfine), placebo, andere opioïden en andere toedieningsvormen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 486 treffers op.

Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:
Vraagstelling A

• (systematische review van) vergelijkend onderzoek; prospectieve fase IV- studies met een follow-up van een maand of langer; 
• snelwerkende opioïden versus placebo of andere snelwerkende opioïden; 
• uitkomstmaat: PID.

Vraagstelling B

• (systematische review van) vergelijkend onderzoek; prospectieve fase IV- studies met een follow-up van minimaal een maand; 
• snelwerkende opioïden versus placebo of andere snelwerkende opioïden; 
• minimaal één van de volgende uitkomstmaten: misselijkheid, obstipatie, sufheid, droge mond, verwardheid/delier.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 36 artikelen geselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 17 artikelen geëxcludeerd (zie exclusietabel); 19 artikelen zijn definitief geselecteerd voor vraagstelling A en/of vraagstelling B.

Samenvatting literatuur

Twee systematische reviews, waarin tien vergelijkende studies worden beschreven, twee na de reviews verschenen vergelijkende studies en vijf observationele studies zijn de basis voor de beoordeling van de effectiviteit van snelwerkende opioïden en de beschrijving van bijwerkingen. De evidencetabellen hiervan en beoordeling van de kwaliteit van de individuele studies vindt u bij Inleiding, bijlage 'evidence tabellen'.

Vraagstelling A: Snelwerkend fentanylpreparaat versus placebo of ander snelwerkend opioïd of niet-gerandomiseerde studies met follow-up van minimaal een maand.

Beschrijving studies
Negen studies vergeleken verschillende soorten snelwerkende fentanylpreparaten met een placebo [Farrar 1998, Kosugi 2014, Kress 2009, Novotna 2014, Portenoy 2006 en 2010a, Rauck 2009 en 2010, Slatkin 2007], één studie de fentanyl neusspray met de fentanyl buccale stick [Mercadante 2009], twee studies een snelwerkend fentanylpreparaat met IR morfine [Coluzzi 2001, Fallon 2011], en één studie een snelwerkend fentanylpreparaat met intraveneus toegediend morfine [Mercadante 2007]. Zie tabellen 1 en 2. Tien van deze twaalf studies zijn opgenomen in twee recente systematische reviews [Zeppetella 2013 en 2014]. Alle studies werden verricht bij patiënten met kanker.

Twee studies zijn gepubliceerd na de systematische reviews en derhalve niet daarin opgenomen [Kosugi 2014, Novotna 2014]. Kosugi [2014] vergeleek fentanyl buccale tablet met een placebo bij patiënten met kanker (N=136). Novotna [2014] vergeleek fentanyl als sublinguaal tablet met een placebo bij patiënten met kanker (N=91). De pijnintensiteit werd in beide studies gemeten op het moment van toedienen van het snelwerkende opioïd (baseline score). Op 10 (niet in de studie van Kosugi [2014]), 15, 30, 45 en 60 minuten na toediening werd vervolgens de pijntensiteit opnieuw gemeten en vergeleken met de baseline score.

Resultaten
Pijnintensiteit
De resultaten van de vergelijkende studies staan weergegeven in tabellen 1 en 2.
Tabel 1. Verschillen in gemiddelde Pain Intensity Difference tussen snelwerkende fentanylpreparaten en placebo, oraal toegediende IR opioïden of intraveneus toegediend morfine en tussen IR morfine en placebo.
Tabel 2. Klinische relevantie van gemiddelde Pain Intensity Differences (PIDs) bij gebruik van snelwerkende fentanylpreparaten, placebo, oraal toegediende IR opioïden of intraveneus toegediend morfine.

Bij de vergelijkingen van snelwerkend fentanyl met placebo werd 10 en 15 minuten na toediening een statistisch significant verschil in gemiddelde PID ten voordele van fentanyl gevonden bij respectievelijk vier van zes vergelijkingen en vijf van acht vergelijkingen (Tabel 4. Aspecten van verschillende toedieningsvormen van ROO's). Na 30, 45 en 60 minuten werd in alle gevallen een statistisch significant verschil ten voordele van fentanyl gevonden.

De verschillen in gemiddelde PIDs tussen fentanyl en placebo varieerden van 0,10 tot 1,95. Het verschil in de gemiddelde PID na 10 en 15 minuten tussen het snelwerkende fentanylpreparaat en placebo was in respectievelijk 1 van de 6 en 4 van de 8 vergelijkingen statistisch significant en >0,5, en dus klinisch relevant. Vanaf 30 minuten waren de verschillen klinisch relevant in vrijwel alle vergelijkingen.

De PIDs van de afzonderlijke studies staan nader uitgewerkt in tabel 5. Bezwaren van patiënten tegen toedieningswegen van snelwerkende opioïden. De fentanyl neusspray en een van de twee sublinguale tabletten gaven al na 10 resp. 15 minuten een klinisch relevante daling van de gemiddelde pijnintensiteit (PID >2). Vanaf 30 minuten was er bij alle snelwerkende fentanylpreparaten sprake van een klinisch relevante afname van de pijn. Vanaf 30 minuten werd in toenemende mate ook bij gebruik van een placebo een klinisch relevante afname van de pijn gezien. Mogelijke verklaringen hiervoor zijn: 1) een verlaat placebo-effect, of 2) het spontane beloop van doorbraakpijn, waarbij ook zonder behandeling de pijn na 30 tot 45 minuten kan afzakken.

Uit tabel 5 blijkt dat het eerste meetmoment met een gemiddelde PID >2 bij gebruik van placebo 15 tot meer dan ->30 minuten (mediaan 15 minuten) later was dan bij gebruik van een snelwerkend fentanylpreparaat.

Bij een indirecte vergelijking tussen IR morfine en placebo [Zeppetella 2013] was er pas na 45 minuten een significant verschil ten voordele van IR morfine (zie tabel 1).

Een gerandomiseerde open-label studie vergeleek de fentanyl neusspray met de buccale stick [Mercadante 2009]. Na 5, 10, 15, 20, 30 en 60 minuten waren er significante verschillen in de gemiddelde PID ten voordele van de neusspray. De PIDs na 10 en na 30 minuten bedroegen resp. 2,27 vs 1.08 (p <0,001) en 4.15 versus 3.39 (p <0,001).

Twee studies vergeleken een snelwerkend fentanylpreparaat met oraal toegediend IR morfine [Coluzzi 2001, Fallon 2011]. 15 minuten na toediening waren er in beide studies statistische significante (maar niet klinisch relevante) verschillen in de gemiddelde PID ten voordele van het snelwerkende fentanylpreparaat (respectievelijk 0,42 en 0,33, zie tabel 1).

Bij de studie van Coluzzi was na 15 minuten de pijnintensiteit ten opzichte van de baseline in beide groepen significant afgenomen, maar de daling was niet klinisch relevant (PID <2). Vanaf 30 minuten was de PID in beide groepen >2. De verschillen in gemiddelde PID na 30, 45 en 60 minuten bedroegen resp. 0,47, 0,49 en 0,50 ten voordele van de fentanyl buccale stick.

Fallon [2011] rapporteerde na 15 minuten een statistisch significante en klinisch relevante PID in beide groepen. Het verschil in gemiddelde PID bedroeg 0,33. De grootte van de verschillen op andere tijdstippen werden niet gespecificeerd. Wanneer de resultaten van de twee studies die de buccale stick [Coluzzi 2001] en de pectine neusspray [Fallon 2011] vergeleken met IR morfine gepoold worden [Zeppetella 2013], wordt een significant (p=0,048) verschil gevonden in de PID op 15 minuten ten voordele van het snelwerkend fentanylpreparaat (gemiddeld verschil in PID 0,37 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,00 tot 0,73).

In de studie van Coluzzi [2001] werd een klinisch relevant verschil (in die studie gedefinieerd als een afname van 33% van de baseline pijnscore) na 15 minuten gevonden bij 42,3% van de patiënten die behandeld werden met de buccale stick en bij 31,8% van de patiënten die IR morfine kregen.

In de studie van Fallon [2011] werd een klinisch relevant verschil (gedefinieerd als een PID van >2) gevonden:

• na 10 minuten bij 52,4% van alle episodes met doorbraakpijn bij patiënten die de pectine neusspray kregen en bij 45,4% van alle episodes bij de patiënten die IR morfine kregen; na 15 minuten bij resp. 75,5% en 69,3%.
• Eén studie vergeleek de fentanyl buccale stick met intraveneus toegediend morfine [Mercadante 2007]. Bij gebruik van de buccale stick was de PID na 15 minuten 2,8 en na 30 minuten 4,5. Na intraveneuze toediening van morfine waren de PIDs na 15 en 30 minuten respectievelijk 3,6 en 5,2. De p-waardes bedroegen 0,013 na 15 minuten en 0,059 na 30 minuten (ANOVA). Na 15 minuten was er dus een klinisch relevant verschil (0,8) in afname van de pijn ten voordele van intraveneus toegediend morfine.

Bewijskracht van de literatuur
De meta-analyse van Zeppetella [2014] is bekritiseerd vanwege [Meijler 2014]:

• het niet includeren van drie studies die in de Cochrane analyse wel waren opgenomen;
• het includeren van een studie [Mercadante 2009] waarvan de kwaliteit van de data in twijfel zijn getrokken [European Medicines Agency 2009];
• twijfel over de nauwkeurigheid van de weergave van de PIDs;
• onduidelijkheid over een aantal statistische bewerkingen.

Om deze reden zijn alle studies afzonderlijk beoordeeld. Omdat de studie van Mercadante (2009420) uiteindelijk toch meegenomen is in het rapport van de EMEA is de studie toch opgenomen in deze richtlijn.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij fentanyl pectine neusspray versus placebo is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet vanwege imprecisie.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij fentanyl sublinguale tabletten versus placebo is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij fentanyl buccale oplosbare film versus placebo is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij fentanyl buccale tablet versus placebo is met één niveau verlaagd vanwege een discrepantie in bevindingen tussen de drie studies.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij de fentanyl buccale stick (OTFC) versus placebo is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij de fentanyl neusspray versus de fentanyl buccale stick (OTFC) is met drie niveaus verlaagd vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet en een kleine onderzoekspopulatie.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij oraal toegediend IR morfine versus placebo is met drie niveaus verlaagd vanwege het ontbreken van direct vergelijkende studies.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij de fentanyl buccale stick (OTFC) versus oraal toegediend IR morfine is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij fentanyl pectine neusspray versus oraal toegediend IR morfine is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (het ontbreken van blindering, hoge loss-to-follow-up) en een kleine onderzoekspopulatie (imprecisie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij de fentanyl buccale stick (OTFC) versus intraveneus toegediend morfine is met 3 niveaus verlaagd vanwege imprecisie, ontbreken van blinderen en zeer kleine onderzoekspopulatie.

Vraagstelling B: Bijwerkingen van de snelwerkende opioïden

Beschrijving studies
Naast de vergelijkende studies die zijn opgenomen in de reviews van Zeppetella zijn vijf prospectieve studies geselecteerd met een follow-up van enkele maanden [Nalamachu 2011, Payne 2001, Portenoy 2010a, Taylor 2014, Weinstein 2009]. Alle vijf studies waren open-label, multicentre studies. Nalamachu [2011] onderzocht het gebruik van de fentanyl sublinguale tablet bij 96 patiënten met een mediane follow-up van 149 dagen. Evaluatie vond maandelijks plaats. Payne (2001488) onderzocht het gebruik van de fentanyl buccale stick (OTFC) (N=155) gedurende 1 tot 423 dagen (mediaan 91 dagen). Portenoy [2010b] onderzocht het effect van de fentanyl pectine neusspray bij 356 patiënten gedurende vier maanden. Taylor [2014] onderzocht het gebruik van de pectine neusspray bij 401 patiënten met een mediane follow-up van 325 dagen. Weinstein [2009] heeft het gebruik onderzocht van fentanyl buccale tabletten (N=197) met een follow-up van minimaal 12 maanden. De mediane behandelingsduur was 122 dagen.

In het artikel van Coluzzi [2001] was geen onderscheid mogelijk tussen de bijwerkingen van OTFC en de bijwerkingen van IR morfine. Daarom is deze studie niet in de analyse opgenomen.

Resultaten
In tabel 3. Bijwerkingen van snelwerkende fentanylpreparaten (ROO’s) staan de meest voorkomende bijwerkingen (sufheid, duizeligheid, misselijkheid, braken en obstipatie) weergegeven per preparaat en per studie. Sufheid komt voor bij 1,3 tot 27,2% (mediaan 5,3%), duizeligheid bij 0 tot 22% (4,6%), misselijkheid bij 1,3 tot 22% (8,2%), braken bij 2,2 tot 13,6% (5,4%), en obstipatie bij 1,3 tot 10% (6,3%).

Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht van de studies over bijwerkingen van snelwerkende fentanylpreparaten is met drie niveaus verlaagd naar zeer laag, wegens beperkingen in studieopzet (onduidelijkheid over of afwezigheid van randomisatieprocedure en blindering), imprecisie en heterogeniteit van de geïncludeerde studies.

Vraagstelling A: Snelwerkend fentanylpreparaat versus placebo of ander snelwerkend opioïd of niet-gerandomiseerde studies met follow-up van minimaal een maand.

• Verschil in PID: fentanyl neusspray versus placebo.
  Er is bewijs van hoge kwaliteit dat fentanyl neusspray op 10, 15, 20, 30, 40 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geeft dan een placebo (hoog GRADE).
  [Kress 2009, Zeppetella 2013, Zeppetella 2014]
• Verschil in PID: fentanyl pectine neusspray versus placebo.
  Er is bewijs van matige kwaliteit dat fentanyl pectine neusspray op 15, 30, 45 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geeft dan een placebo (matig GRADE).
  [Portenoy 2010b, Zeppetella 2013, Zeppetella 2014]
• Verschil in PID: fentanyl sublinguale tabletten versus placebo.
  Er is bewijs van matige kwaliteit dat fentanyl sublinguale tabletten op 30, 45 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geven dan een placebo (matig GRADE).
  [Novotna 2014, Rauck 2009, Zeppetella 2013, Zeppetella 2014]
• Verschil in PID: fentanyl buccale oplosbare film versus placebo.
  Er is bewijs van matige kwaliteit dat fentanyl buccale oplosbare film op 30, 45 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geeft dan een placebo (matig GRADE).
  [Rauck 2010, Zeppetella 2013, Zeppetella 2014]
• Verschil in PID; fentanyl buccale tabletten versus placebo.
  Er is bewijs van matige kwaliteit dat fentanyl buccale tabletten op 10, 15, 30, 45 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geven dan een placebo (matig GRADE).
  [Kosugi 2014, Slatkin 2007, Zeppetella 2013, Zeppetella 2014]
• Verschil in PID; fentanyl buccale stick (OTFC) versus placebo.
  Er is bewijs van matige kwaliteit dat fentanyl buccale stick (OTFC) op 15, 30, 45 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geeft dan een placebo (matig GRADE).
  [Farrar 1998, Zeppetella 2013, Zeppetella 2014]
• Verschil in PID; IR morfine versus placebo.
  Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat IR morfine op 45 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geeft dan een placebo (zeer laag GRADE).
  [Zeppetella 2014]
• Verschil in PID; fentanyl neusspray versus fentanyl buccale stick.
  Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat fentanyl neusspray op 5, 10, 15, 20, 30 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geeft dan de fentanyl buccale stick (zeer laag GRADE).
  [Mercadante 2009]
• Verschil in PID; fentanyl buccale stick (OTFC) versus oraal toegediend IR morfine.
  Er is bewijs van matige kwaliteit dat de fentanyl buccale stick (OTFC) op 15, 30, 45 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geven dan oraal toegediend IR morfine (matig GRADE).
  [Coluzzi 2001, Zeppetella 2013, Zeppetella 2014]
• Verschil in PID; fentanyl pectine neusspray versus oraal toegediend IR morfine.
  Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat de fentanyl pectine neusspray op 15, 30, 45 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geven dan oraal toegediend IR morfine (zeer laag GRADE).
  [Fallon 2011, Zeppetella 2013, Zeppetella 2014]
• Verschil in PID: fentanyl buccale stick (OTFC) versus intraveneus toegediend morfine.
  Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat de fentanyl buccale stick op 15 minuten na toediening een minder sterkere reductie van de pijnintensiteit geeft dan intraveneus toegediend morfine (zeer laag GRADE).
  [Mercadante 2007]
• Snelheid van werking: snelwerkende fentanylpreparaten versus placebo.
  Er is bewijs van matige kwaliteit dat de snelwerkende fentanylpreparaten sneller een klinisch relevante pijnverlichting geven dan placebo (matig GRADE).
  [Farrar 1998, Kosugi 2014, Kress 2009, Novotna 2014, Portenoy 2006 en 2010a, Rauck 2009 en 2010, Slatkin 2007]
• Snelheid van werking: fentanyl neusspray versus fentanyl buccale stick (OTFC).
  Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat de fentanyl neusspray sneller een klinisch relevante pijnverlichting geeft dan de fentanyl buccale stick (zeer laag GRADE).  
  [Mercadante 2009]
• Snelheid van werking: fentanyl buccale stick versus IR morfine.
  Er is bewijs van matige kwaliteit dat de fentanyl buccale stick sneller een klinisch relevante pijnverlichting geeft dan IR morfine (matig GRADE).
  [Coluzzi 2001, Zeppetella 2013, Zeppetella 2014]
• Snelheid van werking: fentanyl pectine neusspray versus IR morfine.
  Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat de fentanyl buccale stick en de fentanyl pectine neusspray sneller een klinisch relevante pijnverlichting geeft dan IR morfine (zeer laag GRADE).
  [Fallon 2011, Zeppetella 2013, Zeppetella 2014]

Vraagstelling B: Bijwerkingen van de snelwerkende opioïden

• Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat sufheid, misselijkheid, braken en obstipatie als bijwerkingen optreden bij >5% van de patiënten, die behandeld worden met snelwerkende fentanylpreparaten (zeer laag GRADE).
  [Fallon 2011, Farrar 1998, Kosugi 2014, Kress 2009, Mercadante 2009, Nalamachu 2011, Novotna 2014, Payne 2001, Portenoy 2006, 2010a en 2010b, Rauck 2009 en 2010, Slatkin 2007, Weinstein 2009]

Bij de keuze van medicatie voor doorbraakpijn spelen de volgende factoren een rol:

• effectiviteit;
• farmacokinetisch profiel van het middel (vooral snelheid en duur van werking) in relatie tot het type en de duur van de doorbraakpijn bij de individuele patiënt;
• bijwerkingen en risico's;
• gebruiksgemak, tevredenheid en voorkeur van de patiënt;
• kosten.

Effectiviteit

De ROO's zijn bewezen effectiever (in de zin van een sterkere en snellere afname van pijn) dan placebo en leiden tot een klinisch relevante afname van de pijnintensiteit. Hoewel de IR opioïden niet direct vergeleken zijn met placebo is er geen twijfel over de effectiviteit van deze middelen. IR opioïden leiden (uiteindelijk) ook tot een klinisch relevante afname van de pijnintensiteit.

De interpretatie van de pijnscores na toediening van de ROO's en de IR opioïden wordt bemoeilijkt door a) een mogelijk placebo-effect van deze middelen, en b) het spontane beloop van doorbraakpijn, waardoor een daling van de pijnintensiteit niet noodzakelijk wijst op een therapeutisch effect van het gegeven middel (immers, ook zonder medicatie had de pijnintensiteit op het desbetreffende tijdstip kunnen afnemen door het spontane beloop van de doorbraakpijn).

Vijf studies (zie eerder voor de beschrijving) onderzochten de effectiviteit van een snelwerkend fentanylpreparaat op een termijn van weken tot maanden [Nalamanchu 2011, Payne 2001, Portenoy 2010a, Taylor 2014, Weinstein 2009]. Alle studies waren open-label, multicentre studies. In de studie van Payne [2001] traden 38.595 episodes met doorbraakpijn op, waarvan ongeveer 92% succesvol behandeld werden met de buccale stick. Er was geen trend voor afname van de effectiviteit in de loop van de tijd. In bovengenoemde studies staakte 2 tot 4% van de patiënten het snelwerkende fentanylpreparaat vanwege onvoldoende of geen effect.

Voor de ROOs geldt evenzeer als voor de oraal toegediende immediate release opioiden dat in principe de onderhoudsdosering moet worden aangepast als er meer dan 3x/24 uur een ROO gebruikt wordt voor onvoorspelbare doorbraakpijn.

Farmacokinetisch profiel

Hoewel de direct vergelijkende studies een minder uitgesproken verschil laten zien, suggereert indirecte vergelijking sterk dat de ROOs significant sneller werker dan de IR opioïden. Het verschil zit in de orde van grootte van 15 minuten. Ervan uitgaande dat patiënten prijs stellen op een snel effect van doorbraakmedicatie is dit een voordeel van ROO's ten opzichte van IR opioïden bij onvoorspelbare doorbraakpijn. Voor voorspelbare doorbraakpijn geldt dit voordeel niet, omdat de IR opioïden ruim tevoren gegeven kunnen worden (bijvoorbeeld 30 tot 40 minuten voor de verzorging).

De kortere duur van de werking van de ROOs kan zowel een voordeel zijn als een nadeel ten opzichte van de IR opioïden, afhankelijk van de duur van de doorbraakpijn. Bij kortdurende (<1 uur) doorbraakpijn is de kortere werkingsduur van de ROO's een voordeel omdat de patiënt niet onnodig lang wordt blootgesteld aan het opioïd (waarbij hij of zij bijwerkingen kan ervaren op een moment dat er geen therapeutisch effect meer noodzakelijk is). Anderzijds kan het bij langdurige doorbraakpijn voorkomen dat een ROO al is uitgewerkt terwijl de doorbraakpijn nog niet is verdwenen.

De kenmerken van de doorbraakpijn bij de individuele patiënt zijn derhalve een belangrijke overweging bij de keuze tussen een ROO of een IR opioïd.

Bijwerkingen en risico's

Hoewel er geen goede directe vergelijkende studies zijn, is er op basis van niet- vergelijkend onderzoek geen reden om te veronderstellen dat de ROO's en de IR opioïden verschillen in frequentie, type of ernst van bijwerkingen. Minder dan 5% van de patiënten staakt een snelwerkend fentanylpreparaat vanwege bijwerkingen [Nalamachu 2011, Payne 2001, Portenoy 2010a, Taylor 2014, Weinstein 2009].

De werkgroep hoort geluiden op de werkvloer dat er soms sprake is van misbruik van ROO's. Het snelle effect ervan zou hieraan kunnen bijdragen. In de literatuur zijn er incidentele meldingen van misbruik en aberrant medicatiegedrag bij gebruik van ROO's door patiënten met kanker [Granata 2014, Passik 2011, Nunez-Olarte 2011]. Dit is echter niet structureel onderzocht. In de studies met lange follow-up [Payne 2001, Taylor 2014, Weinstein 2009] wordt geen melding gemaakt van misbruik.

De werkgroep vindt de kans op misbruik geen overweging bij de keuze van een middel voor doorbraakpijn, maar benadrukt wel het belang van goede informatie en controle van het juiste gebruik ervan.

Gebruiksgemak, tevredenheid en voorkeur van de patiënt

Een aantal studies heeft het gebruiksgemak van snelwerkende opioïden en de voorkeur van patiënten voor een specifiek middel onderzocht.

Mercadante [2009] verrichtte een gerandomiseerde, open-label crossover studie waarbij de fentanyl neusspray werd vergeleken met de buccale stick. 77,4% van de 86 patiënten, die de studie voltooiden had een voorkeur voor de neusspray en 22,6% een voorkeur voor de stick. 90,1% van de patiënten vond de neusspray (erg) gemakkelijk in het gebruik en 39,8% vond de stick (erg) gemakkelijk.

England [2011] onderzocht het gebruiksgemak van een sublinguale tablet, buccale tablet en neusspray zonder werkzame stof in een cross-over design bij 30 patiënten met kanker, die doorbraakmedicatie gebruikten (22 IR morfine, 7 IR oxycodon en 1 s.c. morfine). De toegankelijkheid van de verpakking, het gebruiksgemak, de smaak en het algemene oordeel werden gescoord op een schaal van 1 (zeer positief) tot 7 (zeer negatief). Zie tabel 4. Aspecten van verschillende toedieningsvormen van ROO's. Beperkingen van deze studie waren het kleine aantal patiënten, het ontbreken van blindering en het feit dat de beoordeling van de eigen medicatie gebaseerd was op herinnering.

Walker onderzocht door middel van een vragenlijst bij 100 patiënten met kanker in Engeland welke toedieningsweg ze acceptabel vonden voor milde tot matige pijn en voor ernstige pijn [Walker 2003]. 
Tabel 5. Bezwaren van patiënten tegen toedieningswegen van snelwerkende opioïden.

In twee studies werd aan patiënten met kanker en doorbraakpijn gevraagd of ze behandeld zouden willen worden met oromucosaal of intranasaal toegediende middelen voor doorbraakpijn [Davies 2011, Bedard 201]. Een deel van de patiënten gaf aan dat graag te willen, maar een ander deel gaf bezwaren aan, vooral op grond van eerdere ervaringen. In de studie van Nalamachu [2011] was 77% van de patiënten (zeer) tevreden over het sublinguale fentanyltablet.

Op grond van de literatuur kan (vanwege het beperkte aantal studies en de zeer lage kwaliteit ervan) geen voorkeur worden uitgesproken voor een specifieke toedieningsvorm van de ROO’s. De voorkeur, eerdere ervaringen, en mogelijkheden en beperkingen van patiënten dienen leidend te zijn bij een keuze.

Velasquez Rivera [2014] vergeleek de fentanyl sublinguale tablet met IR morfine in een dubbelblinde, vergelijkende (maar niet gerandomiseerde) studie bij patiënten met kanker (N=40). Op de 3e, 7e, 15e en 30e dag hielden de patiënten een dagboek bij, waarin ze aangaven hoe snel het pijnstillend effect van de doorbraakmedicatie optrad. Ze gaven tevens aan hoe tevreden ze waren over de doorbraakmedicatie. 65% van de patiënten was zeer tevreden over de sublinguale tablet en 35% tevreden. Voor IR morfine bedroegen de percentages 10% en 55%.

Kosten

In de keuze voor een middel van doorbraakpijn zal het kostenaspect meegewogen (moeten) worden. De kosten van de IR opioïden zijn immers beduidend lager dan die van de ROO's. De kosten per toediening voor de goedkoopste vormen van IR morfine en oxycodon (de in Nederland meest gebruikte IR opioïden voor doorbraakpijn) bedragen (september 2014) minder dan €0,30 per toediening, terwijl de kosten van de ROO's (afhankelijk van soort en soms van dosering) in de orde van grootte van €3,- tot €6,- per toediening bedragen.

Het is denkbaar dat een betere controle van doorbraakpijn leidt tot minder bezoek aan huisarts en polikliniek en minder ziekenhuisopnames. Als de ROO's een beter effect hebben op doorbraakpijn, zouden ze indirect kunnen leiden tot kostenbesparing. Een studie in de Zweedse setting suggereert een positieve kosteneffectiviteitsratio van fentanyl neusspray vergeleken met fentanyl buccale tablet en fentanyl buccale stick [Vissers 2011]. Er is echter onvoldoende evidentie om definitieve conclusies over de voorkeur voor ROO’s te kunnen trekken op basis van kosteneffectiviteitsdata [Kuo 2013].

Aanbevelingen in bestaande richtlijnen
Verschillende richtlijnen geven aanbevelingen voor de behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker [Davies 2009, Caraceni 2012 en 2013, European Oncology Nursing Society 2013]. 

In deze richtlijnen worden de volgende aanbevelingen geformuleerd:

• zorg voor goede controle van de achtergrondpijn;
• doe bij iedere patiënt een zorgvuldige analyse van de kenmerken van zijn of haar doorbraakpijn;
• documenteer de reden, de soort, de dosering en de frequentie van de doorbraakmedicatie;
• hoog de dosering van de onderhoudsbehandeling op als er meer dan drie keer per dag doorbraakmedicatie wordt ingenomen voor onvoorspelbare doorbraakpijn;
• behandel, indien mogelijk, de oorzaak van de doorbraakpijn (bijv. door middel van radiotherapie of systeemtherapie);
• vermijd of behandel uitlokkende factoren voor doorbraakpijn;
• maak gebruik van niet-medicamenteuze maatregelen (massage, warmte, koude, afleiding, ontspanningsoefeningen);
• overweeg het gebruik van invasieve technieken, zoals zenuwblokkades of neuromodulatie;
• start met de laagste dosering van de ROOs en titreer de dosering aan de hand van het effect;
• geef bij gebruik van een IR opioïd per keer 1/6e van de (equivalente) dagdosering;
• geef bij voorspelbare doorbraakpijn een ROO of een IR opioïd en houd daarbij rekening met de tijd die nodig is voor een effect op de pijn;
• kies bij onvoorspelbare doorbraakpijn voor een ROO als een snel en kortdurend effect is gewenst en voor een IR opioïd als dat niet het geval is;
• kies voor intraveneuze toediening (mits haalbaar en gewenst) van een opioïd als een zeer snel effect gewenst is.