Opioïdgeïnduceerde obstipatie
Uitgangsvraag
Welke maatregelen zijn geschikt om obstipatie te voorkomen bij patiënten in de palliatieve fase die behandeld worden met opioïden?
Methode: evidence-based
Aanbevelingen
Ter preventie van obstipatie bij patiënten in de palliatieve fase die behandeld worden met opioïden:
- Geef goede uitleg over het ontstaan van obstipatie na de start van therapie met opioïden en de kans hierop.
- Inventariseer andere risicofactoren voor het ontstaan van obstipatie en corrigeer deze, indien mogelijk.
- Start bij aanvang van de therapie met opioïden direct met een osmotisch laxans om obstipatie te voorkomen. Middelen van eerste keus zijn macrogol of magnesiumhydroxide of lactulose.
- Adviseer, indien haalbaar, voldoende inname van vocht (bij voorkeur minimaal 1,5 liter/dag).
- Motiveer de patiënt, indien haalbaar, zoveel mogelijk te bewegen.
- Streef indien haalbaar naar een inname van vezels van 35 g/dag, en mits deze in staat is om voldoende (minimaal 1,5 liter/dag) te drinken. Wijs de patient daarbij op: thuisarts.nl/verstopping/ik-wil-veel-vezels-eten.
- Instrueer de patiënt over de voorwaarden van een goede defecatie: privacy, frisse lucht, aangepast toilet/postoel, goede én ontspannen houding (voeten op een krukje/knieën omhoog, de rug iets bol, kleding goed naar beneden).
Onderzoeksvraag
Om de uitgangsvraag van deze module te beantwoorden is een systematische analyse van de literatuur gedaan. De onderzoeksvraag die hiervoor is onderzocht is PICO-gestructureerd en luidt:
Wat zijn de (on)gunstige effecten van (niet-)medicamenteuze behandeling ter preventie van obstipatie bij patiënten in de palliatieve fase, die behandeld worden met opioïden?
| P | Patiënten (≥18 jaar) in de palliatieve fase die behandeld worden met opioïden; |
| I | Vezels (psylliumzaad of sterculiagom), meer drinken, lichaamsbeweging en/of laxantia (macrogol/elektrolyten, magnesium(hydr)oxide, lactulose, lactitol, magnesiumsulfaat (bitterwater), natriumfosfaat, bisacodyl, sennosiden, prulacopride, linaclotide, methylnaltrexon, naloxegol; |
| C | Geen behandeling, placebo of ten opzichte van elkaar; |
| O | Symptomen t.g.v. obstipatie, patiënttevredenheid, bijwerkingen. |
Zoeken naar wetenschappelijk bewijs
Op 6 november 2020 is in de databases Medline, Embase, Cinahl en de Cochrane Library gezocht naar wetenschappelijke literatuur. De zoekactie leverde na ontdubbelen 280 resultaten op. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage 'Zoekverantwoording'.
In- en exclusiecriteria:
De literatuur is systematisch geselecteerd op basis van vooraf gestelde criteria. Deze criteria luiden als volgt:
- Randomized Clinical Trials (RCT´s), Controlled Clinical Trials (CCT’s) en systematische reviews over RCT’s en CCT’s;
- Patiënten in de palliatieve fase, die behandeld worden met opioïden;
- De interventie bestaat uit een (niet-)medicamenteuze behandeling, gericht op preventie van de obstipatie;
- De controle interventie bestaat uit geen behandeling, placebo, of een andere behandeling;
- Tenminste één uitkomstmaat genoemd in de PICO is gerapporteerd.
Literatuur is geëxcludeerd wanneer het een conference abstract betrof, de studie interventies onderzocht in een niet-palliatieve patiëntengroep, wanneer er geen kwalitatieve data werd gepresenteerd of wanneer er geen sprake was van vergelijkend onderzoek.
De selectiecriteria zijn toegepast op de referenties verkregen uit de zoekactie. In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Hiervan werden 67 referenties geïncludeerd voor de beoordeling op basis van het volledige artikel. Na de beoordeling van de volledige tekst zijn twee studies definitief geïncludeerd voor de literatuuranalyse [Agra 19982, Ramesh 1998]. In de exclusietabel in bijlage 'Zoekverantwoording' is de reden voor exclusie van 65 referenties toegelicht.
Resultaten
Beschrijving van de studies
De zoekactie identificeerde twee RCT’s die voldeden aan de in- en exclusiecriteria. Deze studies zijn ook opgenomen in de Cochrane review van Candy [2015]. De studies zijn hieronder beschreven. Een volledig overzicht van de karakteristieken van de geïncludeerde studies is gegeven in bijlage 'Evidence tabellen'.
In de studie van Agra [1998] werd het profylactisch gebruik van lactulose vergeleken met het effect van senna. De studie werd uitgevoerd in Spanje. Er werden 91 volwassen patiënten met kanker geïncludeerd. Deze patiënten kregen palliatieve zorg en hadden een levensverwachting van minder dan zes maanden. Bij aanvang van het onderzoek werd gestart met opioïden (morfine of codeïne) in verschillende doseringen. De opzet van de studie was niet goed beschreven, waardoor het onduidelijk is of de studie een betrouwbare randomisatiemethode gebruikte en of de allocatie van de behandeling was geblindeerd. In de eerste vier dagen van de studie vielen zestien patiënten uit (75 overgebleven studiedeelnemers), zes uit de sennagroep en tien uit de lactulosegroep. Na 27 dagen waren in totaal 37 patiënten uitgevallen (54 overgebleven studiedeelnemers), 21 in de sennagroep en 16 in de lactulosegroep.
In de studie van Ramesh [1998] werd het profylactisch gebruik van misrakasneham (een mengsel van 21 kruiden, oliën, geklaarde boter en melk) vergeleken met het gebruik van senna. De studie werd uitgevoerd in India. Er werden 50 patiënten geïncludeerd. Patiënten hadden een ernstig vorm van kanker en kregen palliatieve zorg. De interventies werden toegepast vanaf het moment dat gestart werd met toediening van orale morfine.
Er werd een betrouwbare randomisatiemethode gebruikt, maar de allocatie van de behandeling lijkt niet geblindeerd. Ook konden patiënten en behandelaars aan de vorm van de tablet zien welke behandeling zij kregen.
In de misrakasneham-groep viel 20% van de patiënten uit en in de senna-groep was dit 36%, resulterend in 36 evaluabele patiënten. Eén patiënt die misrakasneham kreeg en vier patiënten die senna kregen vielen uit vanwege onregelmatige laxerende toediening. Niemand viel uit vanwege het niet werken van de behandeling.
Risk of bias
De RCT’s zijn onderzocht op het risico op bias. Hieronder zijn bonding de resultaten. De volledige beoordeling is beschreven in bijlage 'Evidence tabellen'.
De RCT van Agra [1998] beschreef de gehanteerde methode onvoldoende, waardoor het onduidelijk is of er eventueel een verhoogde kans is op bias. Dit geldt onder meer voor de gehanteerde randomisatiemethode en blindering van de allocatie van de behandeling. Patiënten en zorgverleners waren geblindeerd voor de toewijzing van de behandeling. De studie was niet prospectief geregistreerd. Hierdoor kan niet worden nagegaan of alle geplande uitkomstmaten zijn gerapporteerd.
In de RCT van Ramesh [1998] werd een valide randomisatiemethode gebruikt. Het is onduidelijk of de allocatie van de behandeling geblindeerd was. Gezien het verschil in toedieningsvorm is het waarschijnlijk dat de behandeling niet geblindeerd werd voor patiënten en zorgverleners. Het is niet duidelijk of een de resultaten volgens een intention-to-treat principe zijn geanalyseerd.
Lactulose versus senna
Agra [1998] onderzocht de toepassing van tweemaal daags 15 ml lactulose (10 mg) ten opzichte van tweemaal daags 0,4 ml senna (12 mg). Indien na drie dagen nog geen of onvoldoende respons op was getreden, werd de dosering verhoogd tot een maximum van 60 ml lactulose (40 mg) en 1,6 ml senna (48 mg). Beide interventies werden gedurende vier weken toegepast als profylaxe vanaf het moment dat gestart werd met opioïden.
De onderzoekers vonden geen verschil tussen de interventies. Het gemiddelde verschil in ontlasting-vrije dagen was 0,0 (95% BI -0,48 tot 0,48). Het gemiddeld aantal dagen met ontlasting was gelijk in beide groepen (gemiddeld verschil -0,10 (95% BI -0,60 tot 0,40)).
Er was geen verschil in ontlasting-vrije periode van 72 uur in relatie tot de dosering van de opioïden (<60 mg versus >60 mg morfine of <120 mg versus >120 mg codeïne).
Zevenendertig procent van de deelnemers had een combinatie van lactulose en senna nodig om obstipatie effectief te verlichten. In totaal hadden zes deelnemers (8%) last van bijwerkingen zoals diarree, overgeven en krampen (drie per groep).
De totale behandelingskosten gecorrigeerd voor de dosis van de laxantia en 27 dagen gedurende het onderzoek bedroegen 1412,3 peseta's ($ 10,46) voor de sennagroep (1,93 peseta's per dosis) en 6855,9 peseta's ($ 50,78) voor de lactulosegroep (11,25 peseta's per dosis).
Misrakasneham versus senna
Ramesh [1998] onderzocht misrakasneham ten opzichte van senna. De behandeling werd oraal in tabletvorm aangeboden gedurende twee weken als profylactisch middel wanneer opioïden werden gestart. De dosering opioïden is niet beschreven. Misrakasneham werd aangeboden als ayurvedisch preparaat vanaf 2,5 ml/dag. Senna werd gebruikt vanaf 24 mg/dag. De doseringen konden worden verhoogd indien het vorige niveau faalde. Maximale doseringen waren misrakasneham 10 ml/dag en senna 72 mg/dag.
De onderzoekers vonden significant meer tevredenheid van de patiënten over de defecatie zonder nadelige effecten in het voordeel van misrakasneham (OR=7,67; 95% BI 0,37 tot 158,01). Er werd geen verschil gevonden in het laxerend effect.
Zes patiënten hadden extra laxeermiddelen nodig, van wie er vijf in de sennagroep zaten. Twee patiënten in de misrakasneham groep rapporteerden misselijkheid, braken en koliekpijn. Er was geen verschil in patiëntvoorkeur tussen beide behandelingen.
GRADE evidence profiel
De bewijskracht voor beiden onderzoeken start als hoog omdat de resultaten afkomstig zijn uit gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. De bewijskracht is voor beide vergelijkingen met twee niveaus verlaagd vanwege ernstige methodologische beperkingen. Daarnaast is de bewijskracht ook met een niveau verlaagd vanwege onnauwkeurigheid. De patiëntengroep was klein en de betrouwbaarheidsintervallen breed. Daardoor kan geen precieze schatting van het effect worden gegeven. De bewijskracht voor beide vergelijkingen kwam uit op zeer laag.
Lactulose versus senna
| Zeer laag | Er zijn zeer voorzichtige aanwijzingen dat behandelingen met lactulose en senna even effectief zijn in het voorkomen van obstipatie bij patiënten in de palliatieve fase die starten met opioïden. [Agra 1998] |
|---|---|
| Zeer laag | Er zijn zeer voorzichtige aanwijzingen dat profylactische behandelingen met lactulose en senna evenveel bijwerkingen hebben bij patiënten in de palliatieve fase die starten met opioïden. [Agra 1998] |
Misrakasneham versus senna
| Zeer laag | Er zijn zeer voorzichtige aanwijzingen dat een behandeling met misrakasneham iets effectiever is dan senna bij het voorkomen van obstipatie (meer tevredenheid over de defecatie en minder vaak rescue medicatie) bij patiënten in de palliatieve fase die starten met opioïden. [Ramesh 1998] |
|---|---|
| Zeer laag | Er zijn zeer voorzichtige aanwijzingen dat profylactische behandelingen met misrakasneham of senna evenveel bijwerkingen hebben bij patiënte in de palliatieve fase die starten met opioïden. [Ramesh 1998] |
Er is op basis van bovengenoemde gegevens noch qua effectiviteit noch qua bijwerkingenprofiel een voorkeur uit te spreken voor een behandeling met lactulose dan wel met senna bij patiënten die starten met opioïden. Misrakasneham is in Nederland niet verkrijgbaar. Er zijn geen gerandomiseerde studies over het preventieve effect van niet-medicamenteuze interventies bij patiënten in de palliatieve fase, die starten met een opioïd. Er zijn evenmin gerandomiseerde studies waarbij bij het starten van een opioid gerandomiseerd is tussen een laxans of placebo of geen laxans.
Ishihara [2012] verrichtte een retrospectief onderzoek bij 619 opgenomen patiënten met kanker, die voor de eerste keer startten met een opioïd (oxycodon (89%) of morfine (11%)) voor pijn. Chronische obstipatie was een exclusiecriterium. Het criterium voor obstipatie was een periode zonder ontlasting van drie dagen of meer in de eerste week na start van het opioïd, vastgesteld aan de hand van het dossier. Bij 456 patiënten (73,7%) werd een laxans voorgeschreven: magnesiumoxide bij 92,1% (soms in combinatie met pantheline of senna) en senna bij 7,9%. In de laxantiagroep trad obstipatie op bij 33,7% en in de controlegroep bij 54,6% (OR 0,432, 95%BI 0,3-0,622, p<0,001). Bij multivariate analyse waren niet gebruiken van laxantia (OR 2,056, 95%BI 1,375-3,074) en leeftijd >70 jaar (OR 1,473, 95%BI 1,054-2,057) significante voorspellers voor het optreden van opioïdgeïnduceerde obstipatie.
Tokoro [2019] verrichten een observationeel, multicentrisch, prospectief onderzoek bij 220 patiënten met kanker, die startten met opioïden. De primaire uitkomstmaat was de incidentie van obstipatie, gedefinieerd als het voldoen aan de Rome IV criteria. Patiënten kregen een gemiddelde dosis van 22 milligramequivalenten morfine per 24 uur. Magnesiumoxide was het meest gebruikte profylactische middel (89%), gevolgd door sennosiden (7%). Deze studie toonde aan dat profylactische behandeling was geassocieerd met een vermindering van de incidentie van opioïdgeïnduceerde obstipatie (cumulatieve incidentie: 48% (52 van 109 patiënten); 95% CI: 38.1‐57.5) bij patiënten die profylactisch laxeermiddelen gebruikten vs 65% (67 van 103 patiënten); 95% CI: 55.0‐74.2) bij patiënten die geen profylactische laxeermiddelen gebruikten.
Kumar [2014] geeft aan dat ‘er consensus is dat bij de start van behandeling met opioïden ook gestart moet worden met laxantia’, maar onderbouwt dit verder niet. Er zijn in de afgelopen jaren meerdere reviews [De Giorgio 2021, AlMouaalamy 2021, Rumman 2016] en een Delphi studie [Sarrió 2021] gepubliceerd. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [Clinical Practice Guidelines in Oncology v.1.2011. Adult Cancer Pain. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp], de European Association for Palliative Care (EAPC) [Caraceni 2012], de ESMO [Larkin 2018] en de European Association for Palliative Care (MASCC) [Davies 2020] hebben aanbevelingen gedaan over het preventief gebruik van laxantia bij patiënten met kanker, die starten met een opioïd.
De Giorgio [2021] beschrijft de mening van een Italiaans multidisciplinair panel over opioïdgeïnduceerde obstipatie bij patiënten met kanker. Deze multidisciplinaire mening werd gevormd door een systematisch literatuuronderzoek te verrichten over de jaren 2005 tot en met 2020, gevolgd door een consensusmeeting. Een advies werd geformuleerd wanneer er sprake was van volledige consensus.
Ze geven aan dat preventie begint bij een goede uitleg over de kans op het ontstaan van obstipatie na start opioïden. Voor start van opioïden moet de leefstijl van de patiënt, het dieet, gelijktijdig gebruik van andere medicijnen en de darmfunctie worden geëvalueerd. Waar mogelijk moet dit worden aangepast om de darmfunctie te bevorderen.
Het enige verschil met niet-opioïdgeïnduceerde obstipatie zijn de risico's van extra vezels. Bij patiënten met onvoldoende vezelintake en geen opioïden gebruik is er enig bewijs dat er een gunstig effect is van een normale hoeveelheid van vezelinname (35 gram). Bij opioïdgebruik lijkt theoretisch een toename van inname van vezels een risico te vormen op een darmobstructie. Het is echter de vraag of dit relevant is in de praktijk.
De Giorgio geeft aan dat een inadequate inname van vezels gecorrigeerd moet worden, maar dat er niet gestreefd moet worden naar 35 gram vezels per dag of meer. Ze adviseren om bij een BSS van 1-3 direct bij start van behandeling met opioïden een osmotisch laxans of contactlaxans toe te voegen, ook al zijn er geen robuuste data die dit ondersteunen [De Giorgio 2021].
Rumman [2016] schreef een review over het mechanisme en de behandeling van opioïdgeïnduceerde obstipatie bij patiënten met kanker. Zij geven aan dat niet-medicamenteuze interventies alleen waarschijnlijk niet voldoende zijn bij de preventie van opioïdgeïnduceerde obstipatie, maar kunnen dienen als aanvulling op farmacologische therapie. Zij beschrijven ook het potentieel negatieve effect van extra vezels. Ze adviseren laxantia ter preventie en behandeling van opioïdgeïnduceerde obstipatie. Een voorkeur voor een laxeermiddel wordt niet gegeven [Rumman 2016].
ALMouaalamy [2021] adviseert in een review over opioïdgeïnduceerde obstipatie om niet direct te starten met laxeermiddelen. Zij adviseren patiënten die starten met opioïden en obstipatie ontwikkelen, eerst andere oorzaken uit te sluiten en zo nodig te corrigeren. Indien dit onvoldoende effect heeft of als er niets anders is te corrigeren adviseren zij om te behandelen met tenminste twee laxantia. Indien dit onvoldoende effect heeft adviseren ze een opioid-antagonist te starten.
Argoff [2015] adviseert dit laatste te doen wanneer de BFI meer is dan 30 en wanneer preventieve maatregelen reeds zijn genomen en eerstelijns laxeermiddelen reeds zijn geprobeerd.
Sarrio [2021] beschrijft een gemodificeerde Delphi studie over de strategieën in de behandeling van opioïdgeïnduceerde obstipatie bij patiënten met kanker. Het doel was om een consensus te bereiken over de medische behandeling van opioïdgeïnduceerde obstipatie bij kankerpatiënten, gebaseerd op bewijs en klinische ervaring van experts. Een groep van 46 Spaanse zorgverleners met meer dan 3 jaar klinische ervaring bij de behandeling van pijn bij kanker met opioïden, waren betrokken bij deze consensus. Ook zij adviseren preventieve maatregelen en laagdrempelig te starten met laxantia.
De NCCN [Clinical. Practice Guidelines in Oncology v.1.2011. Adult Cancer Pain. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp], EAPC, de ESMO en de MASCC adviseren (ondanks het gebrek aan evidentie) om direct bij de start van opioïden ook te starten met een laxans [Caraceni 2012, Davies 2020, Larkin 2018]. Er wordt geen voorkeur aangegeven voor een specifiek laxans.
De werkgroep is op basis van de onderzoeken van Ishihara [2012] en Tokoro [2019], bovengenoemde richtlijnen en de dagelijkse praktijk van mening dat patiënten in de palliatieve fase die starten met opioïden gebaat zijn bij direct starten met een profylactische medicamenteuze behandeling van obstipatie met een laxans. De werkgroep heeft een voorkeur voor een osmotisch laxans boven een contactlaxans op basis van de dagelijkse praktijk in Nederland en vanwege het iets grotere risico op bijwerkingen, waaronder buikkrampen. De werkgroep is van mening dat macrogol en magnesiumhydroxide daarbij middel van eerste keus zijn. Middel van tweede keus is lactulose.
De werkgroep vindt het belangrijk dat de patiënt goed wordt geïnformeerd (zie hiervoor module 'Voorlichting') en dat eventuele risicofactoren voor het ontstaan van obstipatie in kaart worden gebracht en zo mogelijk gecorrigeerd.
De werkgroep is verder van mening dat, voor zover haalbaar, voldoende vochtinname (1,5 l/dag), stimuleren van bewegen en optimaliseren van de voorwaarden voor een goede defecatie ook belangrijk zijn om opioïdgeïnduceerde obstipatie te voorkomen bij patiënten in de palliatieve fase, die starten met opioïden. Dit wordt ook geadviseerd door de NCCN en de ESMO [Larkin 2018].