annuleren
Download hele richtlijn

Behandeling van de oorzaak

  • Vastgesteld: 15-02-2022
  • Regiehouder: NIV

Uitgangsvraag

Hoe kan de oorzaak van overmatig zweten worden behandeld bij patiënten in de palliatieve fase?

Methode:

  • evidence-based (behandeling opvliegers);
  • consensus-based (behandeling van overige oorzaken).

Aanbevelingen

  • Overweeg, indien mogelijk, behandeling van de oorzaak van het overmatig zweten:
    • systemische therapie bij maligniteiten;
    • behandeling met octreotide/lanreotide bij carcinoïdsyndroom;
    • behandeling van comorbiditeit (bijv. hiv, diabetes mellitus, hyperthyreoïdie, hartfalen, hartritmestoornissen);
    • behandeling van opvliegers met impact op kwaliteit van leven:
      • Bij vrouwen met een gemetastaseerd mammacarcinoom, behandeld met palliatieve anti-hormonale therapie:
        • Overweeg behandeling met clonidine 2dd 0,050-0,075 mg p.o., gabapentine 3dd 300 mg p.o., medroxyprogesteron 1dd 10-20 mg p.o., megestrol 1dd 80 mg p.o., oxybutynine 1dd 5 mg p.o. of venlafaxine 1dd 37,5-75 mg.
          Er kan geen duidelijke voorkeur worden uitgesproken.
        • Wees terughoudend met het gebruik van de andere onderzochte middelen (sertraline, fluoxetine, tibolon en vitamine E).
        • Indien geen effect of hinderlijke bijwerkingen van medicamenteuze behandeling, overweeg dan acupunctuur of blokkade van het ganglion stellatum.
      • Bij mannen met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom, behandeld met palliatieve anti-hormonale therapie:
        • Overweeg behandeling met medroxyprogesteron 1dd 20 mg p.o. of cyproteron 1dd 100 mg.
        • Wees terughoudend met het gebruik van de andere onderzochte middelen (clonidine, venlafaxine, cyproteron, megestrol, gabapentine, oestrogenen).
    • staken of dosisvermindering van medicatie;
    • herstarten van medicatie bij onttrekkingsverschijnselen;
    • behandeling van koorts en/of infecties;
    • behandeling van pijn, angst, lage bloeddruk, hypoxie, hypoglycemie, coronair syndroom, onttrekkingssyndroom van alcohol of drugs.

Onderzoeksvraag

Om de uitgangsvraag van deze module te kunnen beantwoorden is een systematische literatuurzoektocht uitgevoerd. De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PICO-gestructureerd en luidt:

Wat is het effect van behandeling van opvliegers en/of overmatig zweten als gevolg van anti-hormonale therapie voor mammacarcinoom of prostaatcarcinoom bij patiënten in de palliatieve fase?

Patiënten patiënten in de palliatieve fase met opvliegers en/of overmatig zweten als gevolg van anti-hormonale therapie voor mamma- of prostaatcarcinoom
Interventie medicamenteuze behandeling of acupunctuur
Comparator andere medicamenteuze behandeling, placebo, niet-medicamenteuze therapie, sham acupunctuur, geen behandeling 
Outcomes ritisch: opvliegers (aantal/24 uur, ernst/ervaren last), zweten (NRS, VAS), kwaliteit van leven
belangrijk: kwaliteit van slapen, patiënttevredenheid, depressie

De volledige zoekactie, in- en exclusiecriteria en de exclusietabel zijn beschreven in bijlage 'Zoekverantwoording'.

Literatuurbespreking

De literatuurzoektocht identificeerde geen enkele relevante systematische review, gerandomiseerde of gecontroleerde studie, of vergelijkende cohortstudie die het effect van medicamenteuze behandeling of acupunctuur evalueerde bij patiënten in de palliatieve fase met opvliegers en/of overmatig zweten door anti-hormonale therapie voor mamma- of prostaatcarcinoom.

Geen GRADE Bij gebrek aan systematische reviews en vergelijkend onderzoek kan geen uitspraak gedaan worden over de effectiviteit van medicamenteuze behandeling of acupunctuur op opvliegers en/of overmatig zweten door palliatieve anti-hormonale therapie voor gemetastaseerd mamma- of prostaatcarcinoom of op kwaliteit van leven.

 

Bij secundaire hyperhidrosis kan, indien mogelijk, de oorzaak behandeld worden [Baumgartner 2020, Hami 1999, NHS Scotland 2019, Zhukovsky 2002]. Er is nauwelijks systematisch onderzoek verricht naar de effectiviteit van de behandeling van de verschillende oorzaken van overmatig zweten bij patiënten in de palliatieve fase.

Afhankelijk van de oorzaak kunnen de volgende behandelingen worden ingezet.

Er is geen literatuur gevonden over behandeling van opvliegers en/of overmatig zweten door anti-hormonale therapie van patiënten in de palliatieve fase. Het gaat daarbij vrijwel uitsluitend over vrouwen met een gemetastaseerd mammacarcinoom of mannen met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom.

De aanbevelingen worden gebaseerd op onderzoek dat is verricht bij vrouwen met een mammacarcinoom of mannen met een prostaatcarcinoom in vroegere stadia, die worden behandeld met anti-hormonale therapie. Er is geen reden om te denken dat de effectiviteit van de onderzochte behandelingen anders is bij patiënten in de palliatieve fase.

Vrouwen met een mammacarcinoom

Bij vrouwen met een mammacarcinoom zijn de volgende behandelingen onderzocht met gerandomiseerde studies:

  • medicamenteuze behandeling: clonidine, SNRI’s en SSRI’s (venlafaxine, paroxetine, sertraline, fluoxetine), gabapentine, progestagenen (medroxyprogesteron, megestrol, tibolon), oxybutynine en vitamine E;
  • acupunctuur;
  • blokkade van het ganglion stellatum.

Medicamenteuze behandeling

Clonidine
Drie studies [Boekhout 2011, Goldberg 1994, Pandya 2000] vergeleken het effect van clonidine met placebo bij vrouwen met een mammacarcinoom.

Boekhout [2011] vergeleek clonidine 2dd 0,05 mg met venlafaxine 2dd 37,5 mg en placebo bij 80 patiënten met een mammacarcinoom. Na 12 weken was de mediane hot flash score (een gecombineerde maat voor frequentie en ernst van de opvliegingen) gedaald met 48% bij clonidine (p = 0,03 ten opzichte van placebo), 43% bij venlafaxine (p = 0,07 ten opzichte van placebo) en 24% bij placebo (zie tabel 1). Het verschil tussen venlafaxine en clonidine was niet significant (p = 0,58). In de venlafaxine-groep traden bijwerkingen (anorexie, misselijkheid en obstipatie) vaker op dan bij clonidine.

Goldberg [1994] vergeleek clonidine transdermaal 0,1 mg/dag met placebo bij 89 vrouwen met een mammacarcinoom in een cross-over design. Na vier weken en na acht weken (na cross-over) traden significant grotere afnames op van de frequentie van de opvliegers en van de hot flash score bij clonidine dan bij placebo (zie tabel 1). Clonidine gaf meer bijwerkingen (droge mond, obstipatie, jeuk onder pleister en sufheid) dan placebo. 48% van de vrouwen had een voorkeur voor clonidine en 25% voor placebo.
Pandya [2000] vergeleek clonidine 1dd 0,1 mg p.o. met placebo bij 194 vrouwen met een mammacarcinoom. Na vier en na acht weken traden significant grotere afnames op van de frequentie van de opvliegers en van de hot flash score bij clonidine dan bij placebo (zie tabel 1). Clonidine gaf meer slaapstoornissen dan placebo.

Drie studies [Boekhout 2011 (voor resultaten zie boven), Buijs 2009, Loibl 2007] vergeleken het effect van clonidine met dat van venlafaxine.

De studie van Buijs [2009] was een vergelijkende, cross-over studie, die vergelijkbare effecten liet zien van venlafaxine 1dd 75 mg en clonidine 2dd 0,05 mg op opvliegers bij 60 vrouwen met mammacarcinoom (zie tabel 1). Er werden meer bijwerkingen gezien bij venlafaxine (met name misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en stemmingsstoornissen) dan bij clonidine (met name droge mond) en meer vrouwen staakten venlafaxine vanwege bijwerkingen dan clonidine. 33% van de vrouwen wilde de clonidine continueren, 29% wilde venlafaxine continueren en 38% wilde stoppen met beide middelen.

Loibl [2007] vergeleek venlafaxine 2dd 37,5 mg met clonidine 2dd 0,075 mg bij 64 vrouwen met een mammacarcinoom.

Venlafaxine was significant effectiever voor zowel de frequentie van de opvliegers als de hot flash score (zie tabel 1). Misselijkheid trad significant vaker op bij venlafaxine (19.4% versus 6,1%, p = 0,05); verder waren er geen significant verschillen in bijwerkingen tussen beide groepen.

SNRI’s en SSRI’s

Venlafaxine
Er zijn drie placebo-gecontroleerde studies met venlafaxine [Boekhout 2011 (zie eerder), Carpenter 2007, Lopriniz 2000], vijf studies die venlafaxine vergeleken met respectievelijk clonidine [Boekhout 2011 (zie eerder), Buijs 2009, Loibl 2007 (zie eerder)], gabapentine [Bordealeau 2010, Loprinzi 2000] en acupunctuur [Walker 2010] en een meta-analyse [Ramaswami 2015] gepubliceerd over het effect van venlafaxine.

Carpenter [2007] vergeleek achtereenvolgend twee doseringen (1dd 37,5 mg (N=57) en 1dd 75 mg venlafaxine (N=20)) met placebo bij patiënten met mammacarcinoom, beide gedurende zes weken. Het effect van de verschillende doseringen werd niet onderling vergeleken. Zowel bij lage dosis als bij hoge dosis venlafaxine kreeg 50% eerst placebo en 50% eerst venlafaxine. Opvliegers werden gemeten met huidgeleidingsmetingen en met zelfrapportage met een dagboek.

In beide groepen was er een significant verschil in afname van:

  • de gemeten frequentie van de opvliegers ten opzichte van placebo (lage dosis: 22% versus 0%, p <0,001); hoge dosis 14% versus 13% toename, p = 0,013);
  • de zelf-gerapporteerde frequentie van de opvliegers ten opzichte van placebo (zie tabel 1);
  • de ernst van de opvliegers (lage dosis: 7% afname versus 6% toename, p <0,001); hoge dosis 27% versus 5%, p < 0,001) van de opvliegers.

De hot flash score werd niet vermeld. Een significant effect op interferentie van de opvliegers met het dagelijks leven werd alleen in de hoge dosis groep gezien.

Loprinzi [2000] vergeleek drie doseringen (37,5, 75 en 150 mg/dag) venlafaxine en placebo bij 191 patiënten met een mammacarcinoom in een cross-over design. Na vier weken behandeling namen bij alle doseringen venlafaxine de frequentie van de opvliegers en de hot flash score sterker af dan bij placebo (zie tabel 1). Bij doseringen van 75 en 150 mg traden bijwerkingen (droge mond, anorexie, misselijkheid en obstipatie) iets vaker op dan bij placebo. De auteurs adviseerden een startdosering van 1dd 37,5 mg, bij onvoldoende effect op te hogen naar 1dd 75 mg.

Bordeleau [2010] vergeleek venlafaxine (één week 37,5 mg, daarna drie weken 75 mg) met gabapentine (drie dagen 300 mg, drie dagen 600 mg, 22 dagen 900 mg) bij 66 patiënten met een mammacarcinoom in een cross-over design. De hot flash score na vier weken nam af met 66% in beide groepen. 68% van de patiënten had een voorkeur voor venlafaxine en 32% een voorkeur voor gabapentine (p = 0,01). Anorexie, misselijkheid, obstipatie en stemmingsveranderingen traden vaker op bij venlafaxine en verhoogde eetlust en duizeligheid vaker bij gabapentine.

Walker [2010] vergeleek venlafaxine 1dd 75 mg met acupunctuur gedurende 12 weken bij 50 vrouwen met een mammacarcinoom. In beide groepen trad afname op van de frequentie van de opvliegers. Er was geen significant verschil tussen beide groepen. Het effect van venlafaxine trad sneller op dan dat van acupunctuur. Bijwerkingen traden vaker op bij venlafaxine.

Paroxetine
Stearns [2005] vergeleek paroxetine in doseringen van 1dd 10 mg en 1dd 20 mg met placebo bij 107 vrouwen met mammacarcinoom in een cross-over design. Bij een dosering van 10 mg paroxetine was de frequentie van de opvliegers na acht weken afgenomen met 40,6% versus 13,7% bij placebo (p = 0,0006); de hot flash score was afgenomen met respectievelijk 45.6% en 13,7% (p = 0,008). Bij een dosering van 20 mg paroxetine was de frequentie van de opvliegers na acht weken afgenomen met 51,7% versus 26,6% bij placebo (p = 0,02); de hot flash score was afgenomen met respectievelijk 56,1% en 28,5% (p = 0,001). Er was geen verschil in effect tussen 10 mg en 20 mg paroxetine op de frequentie van opvliegers en hot flash score. 71,5% van de vrouwen gaf aan paroxetine effectiever te vinden dan placebo.

Sertraline
Kimmick [2006] vergeleek sertraline 1dd 50 mg met placebo gedurende zes weken bij 39 vrouwen met een mammacarcinoom in een cross-over design. Na zes weken was er geen significant verschil in de frequentie van de opvliegers of de hot flash score tussen beide groepen. Na 12 weken was er een significant verschil ten opzichte van zes weken voor zowel frequentie als ernst van de opvliegers. 48% van de vrouwen had een voorkeur voor sertraline en 11% voor placebo.

Wu [2009] vergeleek sertraline (startdosis 1dd 25 mg p.o., op geleide van het effect opgehoogd tot maximaal 1dd 100 mg) met placebo bij 46 vrouwen met een mammacarcinoom. Na vier weken behandeling nam de frequentie van de opvliegers af met 36.6% bij sertraline en 22,4% bij placebo (p = 0,322) en de hot flash score met 31,5% bij sertraline en 22,6% bij placebo (p = 0,384).

Fluoxetine
Loprinzi [2002] vergeleek fluoxetine 1dd 20 mg met placebo in een cross-over design bij 68 vrouwen met een mammacarcinoom. Na vier weken was de frequentie van de opvliegers afgenomen met 42% bij fluoxetine en met 31% bij placebo (p = 0,54) en de hot flash score met 50% bij fluoxetine en 36% bij placebo (p = 0,35) Na cross-over waren er significant grotere dalingen van de frequentie en van de hot flash score bij fluoxetine in vergelijking met placebo (respectievelijk p = 0,01 en p = 0,02). Er waren geen significante verschillen in bijwerkingen tussen fluoxetine en placebo. 47% van de vrouwen vond fluoxetine effectiever, 22% placebo en 31% had geen voorkeur (p = 0,14).

Gabapentine
Er zijn een placebo-gecontroleerde studie [Pandya 2005] en drie vergelijkende studies met respectievelijk venlafaxine [Bordeleau 2010 (zie eerder)], megestrol [Ahimahalle 2012] en vitamine E [Biglia 2009].

Pandya [2005] vergeleek gabapentine 3dd 300 mg, gabapentine 3dd 100 mg en placebo bij 371 vrouwen met mammacarcinoom. Na vier weken en na acht weken (na cross-over) traden significant grotere afnames op van de frequentie van de opvliegers en van de hot flash score bij beide doseringen dan bij placebo (zie tabel 1). De afname ten opzichte van baseline was alleen significant voor gabapentine in een dosering van 900 mg/dag.

Ahimahalle [2012] vergeleek gabapentine 1dd 300 mg met megestrol 2dd 40 mg bij 120 vrouwen met een mammacarcinoom. Na acht weken behandeling waren de frequentie van de opvliegers en de hot flash score sterker afgenomen bij megestrol dan bij gabapentine (zie tabel 1).

Biglia [2009] vergeleek gabapentine 3dd 300 mg met vitamine E 800 IE/dag bij 115 vrouwen met mammacarcinoom. 17 vrouwen uit de gabapentine-groep en negen vrouwen uit de vitamine E-groep trokken zich terug uit het onderzoek voordat ze gestart waren met medicatie. Van de 43 vrouwen die startten met gabapentine staakten 13 patiënten de behandeling vanwege bijwerkingen (N=12) of gebrek aan effect (N=1). Van de 46 vrouwen die startten met vitamine E staakten 16 de behandeling vanwege gebrek aan effect. Al deze vrouwen zijn niet meegenomen in de effectiviteitsanalyse. Na acht weken behandeling met gabapentine waren de frequentie van de opvliegingen en de hot flash score afgenomen met respectievelijk 54,1% (p < 0,05) en 65,5% (p < 0,05). Bij vitamine E waren deze percentages respectievelijk 11,6% (p = 0,09) en 9,6% (p = 0,11).

Progestagenen

Megestrol en medroxyprogesteronacetaat
Er zijn twee placebo-gecontroleerde studies [Goodwin 2008, Loprinzi 1994-1] en twee vergelijkende studies met respectievelijk medroxyprogesteron [Bertelli 2002] en gabapentine [Ahimahalle 2012 (zie eerder)] verricht over het effect van megestrol op opvliegers bij vrouwen met mammacarcinoom.

Loprinzi [1994-1] vergeleek megestrol 2dd 20 mg met placebo bij 97 vrouwen met een mammacarcinoom. Na vier weken behandeling waren de frequentie van de opvliegers en de hot flash score sterker afgenomen bij megestrol dan bij placebo (zie tabel 1). Doorbraakbloedingen traden op bij 31% van de vrouwen die megestrol gebruikten. Andere bijwerkingen (met name toename van eetlust en trombo-embolische complicaties) werden niet gemeld.

Goodwin [2008] onderzocht het effect van megestrol 1dd 20 mg, megestrol 1dd 40 mg en placebo op menopauzale klachten bij 225 vrouwen met een mammacarcinoom. Het primaire eindpunt was het percentage vrouwen waarbij de opvliegers met >75% was afgenomen. Na drie maanden waren de percentages 65% bij 20 mg megestrol (p < 0,0001 ten opzichte van placebo), 48% bij 40 mg megestrol (p < 0,0001 ten opzichte van placebo) en 14% bij placebo. Het verschil tussen beide doseringen was niet significant. Na zes maanden waren de succespercentages 77% bij 20 mg megestrol en 81% bij 40 mg megestrol.

Bertelli [2002] vergeleek megestrol 1dd 40 mg met medroxyprogesteron 500 mg i.m. op dag 1, 14 en 28 bij 71 vrouwen met mammacarcinoom. Over het algemeen trad een afname van de frequentie van de opvliegers op met 87,5% en een afname van de hot flash score met 89,6%; de verschillen tussen beide groepen waren niet significant. Na staken van de medicatie hield het effect op de opvliegers bij responders langer aan bij medroxyprogesteron dan bij megestrol.

Tibolon
Kroiss [2005] vergeleek tibolon 1dd 2,5 mg p.o. met placebo bij 70 vrouwen met een mammacarcinoom bij de start van adjuvante anti-hormonale therapie met tamoxifen. Na drie maanden was er geen significant verschil tussen tibolon en placebo voor de frequentie van de opvliegers. De ernst van de opvliegers was significant minder bij gebruik van tibolon (p = 0,031).

Kenemans [2009] vergeleek tibolon 1dd 2,5 mg met placebo bij 3098 vrouwen met een mammacarcinoom. Het primaire eindpunt van de studie was recidief van het mammacarcinoom. Vrouwen die tibolon gebruikten hadden na vier, acht en 12 weken significant minder opvliegers.

Oxybutynine
Leon-Ferre [2019] vergeleek oxybutynine 1dd 2,5 mg en 1dd 5 mg p.o. met placebo bij 150 vrouwen met en zonder mammacarcinoom; 65% gebruikte tamoxifen of een aromatase-remmer. Na zes weken waren de frequentie van de opvliegers en de hot flash score bij beide doseringen oxybutynine sterker afgenomen dan bij placebo (zie tabel 1). De afnames van de frequentie van de opvliegers en van de hot flash score waren significant groter bij een dosering van 5 mg oxybutynine dan bij 2,5 mg. Droge mond, mictieproblemen, obstipatie en buikpijn werden significant vaker gemeld door de vrouwen die oxybutynine gebruikten. Er waren geen significante verschillen in bijwerkingen tussen 2,5 mg en 5 mg oxybutynine.

Vitamine E
Barton [1998] vergeleek vitamine E 800 IE/dag p.o. met placebo gedurende vier weken in een cross-over design. Na vier weken was de frequentie van de opvliegers afgenomen met 25% bij vitamine E en 22% bij placebo (p = 0,90) en de hot flash score met 28% bij vitamine E en 20% bij placebo (p = 0,68). De cross-over analyse liet echter een gering, maar significant effect zien van vitamine E ten opzichte van placebo van zowel de frequentie van de opvliegers als de hot flash score. 32% van de vrouwen had een voorkeur voor vitamine E, 29% voor placebo en 38% had geen voorkeur.

Conclusie
Bij de medicamenteuze behandeling van opvliegers bij vrouwen met een mammacarcinoom bestaat een aanzienlijk placebo-effect. Na 4 tot 12 weken behandeling met placebo neemt in de besproken studies het aantal opvliegers af met 4-31% en de hot flash score met 13-36%. De meeste studies laten echter een significant grotere reductie van zowel de frequentie van de opvliegers (range 25-87%) als de hot flash score (range 25-90%) zien.

Een meta-analyse [Li 2019] suggereert de hoogste effectiviteit van progestativa, gevolgd door SNRI’s/SSRI’s, gabapentine en clonidine. Oxybutynine werd niet onderzocht in deze meta-analyse. De effectiviteit van deze middelen in vergelijking met placebo staat weergegeven in tabel 1.

Tabel 1. Effect van behandeling met clonidine, venlafaxine, gabapentine, megestrol en oxybutynine op opvliegers bij vrouwen met een mammacarcinoom
Studie n Clonidine   Venlafaxine   Gabapentine   Megestrol   Oxybutinine   Placebo  
    ↓ HF ↓ HFS ↓ HF ↓ HFS ↓ HF ↓ HFS ↓ HF ↓ HFS ↓ HF ↓ HFS ↓ HF ↓ HFS
Boekhout 2011 80   48%*   43%2               24%
Goldberg 1994 89 44%* 56%*                 27% 30%
Pandya 2000 194 38%** 45%**                 24% 26%
Buijs 2009 60   49%   55%2                
Loibl 2007 64 37% 39% 57%2# 57%#                
Carpenter 2007 31     42%1**
25%2**		               18%
4%		  
Loprinzi 2000 191     30%1**
46%2**
58%3**		 37%**
61%**
61%**		             19% 27%
Bordeleau 2010 66       66%2   66%5            
Pandya 2005 371         30%4**
44%5**		 31%**
46%**		         15% 15%
Ahami-mahalle 2012 120         44% 25% 64%## 37%#        
Loprinzi 1994-1 97             74%** 83%**     27% 27%
Bertelli 2002 71             87%6 90%        
Leon-Ferre 2019 150                 60%7*
77%8**#		 70%*
86%**#		 27% 29%

↓ HF = afname frequentie van hot flashes (opvliegers) na 4-12 weken behandeling
↓ HFS = afname hot flash score na 4-12 weken behandeling
* p < 0,05 t.o.v. placebo
** p < 0,01 t.o.v. placebo
# p < 0,05 t.o.v. ander middel/andere dosis
## p < 0,01 t.o.v. ander middel/andere dosis
1 Dosis 37,5 mg/dag
2 Dosis 75 mg/dag
3 Dosis 150 mg/dag
4 Dosis 3dd 100 mg
5 Dosis 3dd 300 mg
6 Vergelijking met medroxyprogesteron (geen verschil)
7 Dosis 1dd 2,5 mg
8 Dosis 1dd 5 mg

Gelet op bovengenoemd onderzoek en klinische ervaring komen megestrol, venlafaxine, clonidine, gabapentine en oxybutynine het meest in aanmerking voor behandeling van opvliegers bij vrouwen met een gemetastaseerd mammacarcinoom. Een duidelijke voorkeur kan niet worden uitgesproken.

Megestrol lijkt het meest effectief en wordt goed verdragen. In de curatieve setting wordt het bij voorkeur niet gebruikt vanwege de mogelijk toegenomen kans op een recidief van het mammacarcinoom. In de gemetastaseerde setting is dit geen bezwaar. Megestrol is alleen verkrijgbaar als tabletten van 160 mg met een breukgleuf. Daarom wordt een dosering van 1dd 80 mg aangehouden. Hoewel er geen onderzoek is gerapporteerd over het effect op opvliegers bij oraal gebruik, lijkt bij leveringsproblemen van megestrol medroxyprogesteron 1dd 10-20 mg p.o. een redelijk alternatief. Bij venlafaxine wordt gestart met een dosering van 1dd 37,5 mg p.o., bij onvoldoende effect op te hogen naar 1dd 75 mg. Clonidine, gabapentine en oxybutynine worden gegeven in doseringen van respectievelijk 2dd 0,050-0,075 mg p.o., 3dd 300 mg p.o. en 1dd 5 mg p.o. Sertraline, fluoxetine, tibolon en vitamine E worden niet geadviseerd.

Acupunctuur

Een recente systematische meta-analyse [Yuanqing 2020] beschrijft zeven studies over het effect van acupunctuur op opvliegers bij vrouwen met een mammacarcinoom [Deng 2007, Frisk 2008, Hervik 2009, Lesi 2016, Liljegren 2012, Mao 2015, Nedstrand 2005]. De eerdergenoemde studie van Walker [2010] werd niet vermeld.

Drie studies [Deng 2007, Hervik 2009, Liljegren 2012] vergeleken manuele acupunctuur met sham acupunctuur. De studies van Deng [2007] en Liljegren [2012] lieten een afname van opvliegers in beide armen zien, zonder significant verschil tussen beide armen. In de studie van Hervik [2009] trad een significant sterkere afname van de opvliegers op in de acupunctuur-arm.

De studie van Lesi [2016] vergeleek ‘enhanced self-care’ + manuele acupunctuur met ‘enhanced self-care’. In de gecombineerde arm trad een significant sterkere afname op van de opvliegers dan bij ‘enhanced self-care’ alleen.
De andere studies lieten vergelijkbare effecten zien van:

  • elektro-acupunctuur en ontspanningsoefeningen [Frisk 2008];
  • elektro-acupunctuur en gabapentine [Mao 2015];
  • elektro-acupunctuur + placebo en sham-elektro-acupunctuur + gabapentine [Nedstrand 2005];
  • manuele acupunctuur en gabapentine [Walker 2010].

In een meta-analyse van zes studies [Yuanqing 2020] wordt een significant effect beschreven van acupunctuur op opvliegers bij vrouwen met een mammacarcinoom. Echter, van de studie van Nedstrand [2005] worden twee publicaties over dezelfde patiëntengroep gebruikt en de studie van Mao [2015] is opgenomen, waarin acupunctuur vergeleken wordt met gabapentine.

Gelet op de inconsistentie van de resultaten van de vergelijkende studies is de werkgroep van mening dat medicamenteuze behandeling de voorkeur heeft boven acupunctuur bij de behandeling van opvliegers bij vrouwen met gemetastaseerd mammacarcinoom. Acupunctuur kan worden toegepast indien de vrouw hier een voorkeur voor heeft, of als bovengenoemde medicatie onvoldoende effect heeft of met hinderlijke bijwerkingen gepaard gaat.

Blokkade van het ganglion stellatum

Blokkade van het ganglion stellatum leidt tot een afname van noradrenaline in de hersenen, wat een effect zou kunnen hebben op opvliegers. Er zijn drie gerandomiseerde studies [Othman 2014, Rahimdazeh 2018, Walega 2014] en een aantal case series [Guirguis 2015, Guttuso 2013] gepubliceerd.

Walega [2014] verrichte een dubbelblind onderzoek bij 40 postmenopauzale vrouwen (zonder mammacarcinoom) met opvliegers, waarbij gerandomiseerd werd tussen een eenmalige blokkade van het ganglion stellatum met bupivacaïne of met fysiologisch zout. Opvliegers werden geanalyseerd met een symptoomdagboek en metingen met huidgeleiding op baseline, na één week en daarna maandelijks gedurende zes maanden. Na zes maanden was het aantal opvliegers subjectief afgenomen met 34% bij blokkade van het ganglion stellatum en met 18% bij placebo; het verschil was niet significant. Bij matige tot ernstige opvliegers was er een afname van respectievelijk 52% en 4% (event rate ratio 0,50, p < 0,001). Objectief gemeten opvliegers namen af met respectievelijk 21% en 0% (event rate ratio 0,71, p < 0,05).

Rahimdazeh [2018] verrichte een onderzoek bij 40 vrouwen met een mammacarcinoom tussen een eenmalige blokkade van het ganglion stellatum met bupivacaïne en behandeling met paroxetine 1dd 7,5 mg p.o.. Na zes weken was er sprake van een daling van de hot flash score van 75% na blokkade en van 70% bij behandeling met paroxetine (p = 0,858).

Othman [2014] vergeleek een blokkade van het ganglion stellatum met pregabaline 2dd 75 mg p.o. bij 40 vrouwen met een mammacarcinoom. In beide groepen trad een significante daling op van het aantal matig ernstige, ernstige en zeer ernstige opvliegers na één, twee en drie maanden. De afname van zeer ernstige opvliegers was groter bij blokkade van het ganglion stellatum. De hot flash score na drie maanden daalde met 87% bij blokkade van het ganglion stellatum en met 74% bij gebruik van pregabaline (p = 0,006).

Bij ongecontroleerde studies bij vrouwen met mammacarcinoom (N=6-34) werden sterk wisselende resultaten van blokkade van het ganglion stellatum gemeld (28-100% afname van het aantal opvliegers en 34% afname van de hot flash score in één studie) [Guirguis 2015, Guttuso 2013].

De werkgroep is van mening dat een blokkade van het ganglion stellatum voor de behandeling van opvliegers overwogen kan worden als medicamenteuze behandeling niet effectief is of met hinderlijke bijwerkingen gepaard gaat.

 

Mannen met een prostaatcarcinoom

Bij mannen met een prostaatcarcinoom zijn de volgende medicamenteuze behandelingen onderzocht met gerandomiseerde studies: clonidine, venlafaxine, gabapentine, oestrogenen, progestativa (medroxyprogesteron, megestrol) en cyproteron.

Er zijn geen gerandomiseerde studies over het effect van acupunctuur op opvliegers bij mannen.

Medicamenteuze behandeling

Clonidine
Loprinzi [1994-2] vergeleek transdermaal clonidine met placebo in een cross-over design. Er werd geen verschil gevonden tussen het effect van clonidine en dat van placebo op opvliegers.

Venlafaxine, medroxyprogesteron en cyproteron
Vitolins [2013] vergeleek in een gerandomiseerd dubbelblind 2x2 design venlafaxine en soja-eiwit met placebo bij 120 mannen. Er waren geen verschillen tussen venlafaxine, soja-eiwit en placebo voor het effect op opvliegers.

Irani [2010] vergeleek venlafaxine 1dd 75 mg met medroxyprogesteron 1dd 20 mg en cyproteron 1dd 100 mg p.o. bij 311 mannen met een prostaatcarcinoom. Na vier weken was de hot flash score afgenomen met respectievelijk 47,2% bij venlafaxine, 83,7% bij medroxyprogesteron en 94,5% bij cyproteron. Na acht weken was de hot flash score afgenomen met respectievelijk 56,7% bij venlafaxine, 97,3% bij medroxyprogesteron en 100% bij cyproteron. De afname was op beide meetmomenten significant groter bij medroxyprogesteron en cyproteron in vergelijking met venlafaxine (p < 0,0001); de verschillen tussen medroxyprogesteron en cyproteron waren niet significant (p > 0,2). Vanwege de mogelijke interferentie van cyproteron met de behandeling van het prostaatcarcinoom adviseerden de auteurs medroxyprogesteron als behandeling van keuze bij opvliegers bij mannen met prostaatcarcinoom.

Gabapentine
Loprinzi [2009] vergeleek het effect van gabapentine in drie doseringen (300, 600 en 900 mg/dag) met placebo bij 214 mannen met een prostaatcarcinoom. Na vier weken was de frequentie van de opvliegers afgenomen met respectievelijk 22,8%, 31,8%, 45,5% en 21,5% en de hot flash score met respectievelijk 29,7%, 33,8%, 44,4% en 27,0%. Voor de frequentie van opvliegers was ten opzichte van placebo alleen gabapentine 900 mg/dag significant verschillend. Voor de hot flash score waren er geen significante verschillen tussen gabapentine en placebo. Gabapentine werd goed verdragen.

Oestrogenen
Gerber [2000] vergeleek twee doseringen (0,05 en 0,1 mg) transdermaal oestrogeen bij 12 mannen met een prostaatcarcinoom in een cross-over design. Na vier weken was bij de lage dosering de frequentie van de opvliegers afgenomen van 6,9 naar 5,3 (p = 0,09) en bij de hoge dosering van 6,9 naar 4,4 (p = 0,02). De ernst van de opvliegers was afgenomen van respectievelijk 6,5 naar 4,8 (p = 0,02) en van 6,5 naar 4,5 (p = 0,02).

Russell [2018] vergeleek het effect van twee doseringen (0,9 of 1,8 mg) van een 0,1% oestrogeen-gel met placebo bij 37 mannen met een prostaatcarcinoom. Bij 1,8 mg trad een significant hogere daling van de hot flash score op dan bij placebo.

Megestrol
Loprinzi [1994-1] vergeleek megestrol 1dd 40 mg met placebo bij 66 mannen met prostaatcarcinoom. Na vier weken was er een afname in frequentie van de opvliegers van 80% bij megestrol en 19% bij placebo (p < 0,001) en een afname van de hot flash score van 87% bij megestrol en 16% bij placebo (p < 0,001). Bijwerkingen werden niet vermeld.

Conclusie
Bij opvliegers bij mannen met prostaatcarcinoom, die behandeld worden met anti-androgene therapie zijn medroxyprogesteron 1dd 20 mg p.o. of cyproteron 1dd 100 mg p.o. de middelen van voorkeur voor de behandeling van opvliegers. Megestrol is niet beschikbaar in de gebruikte dosering in de studie van Loprinzi [1994-1]. Oestrogenen transdermaal lijken minder effectief dan progestativa. Clonidine, venlafaxine en gabapentine worden niet geadviseerd.

Afhankelijk van de oorzaak kunnen de volgende behandelingen worden ingezet:

  • bij paraneoplastisch zweten: systemische behandeling van de onderliggende maligniteit (voor zover mogelijk, zinvol en gewenst);
  • bij het carcinoïdsyndroom: behandeling met octreotide of lanreotide [Hofland 2019];
  • behandeling van (co)morbiditeit (bijv. hiv, diabetes mellitus, hyperthyreoïdie, hartfalen, hartritmestoornissen);
  • staken of dosisvermindering van de medicatie (voor zover mogelijk). Bij opioïden kan opioïdrotatie worden toegepast;
  • bij onttrekking: herstarten van medicatie opioïden en/of steroïden, dan wel langzamer uitsluipen daarvan om onttrekkingsverschijnselen te voorkomen;
  • behandeling van koorts (zie richtlijn 'Koorts' [IKNL 2008]);
  • behandeling van infecties;
  • behandeling van angst of pijn;
  • behandeling van lage bloeddruk of shock;
  • behandeling van hypoxie met zuurstof;
  • behandeling van hypoglycemie;
  • behandeling van coronair syndroom;
  • behandeling van onttrekkingssyndroom van alcohol of drugs.

Ahimahalle TZ, Ahmadi AS, ASrabi M, Rahmani L. Clincial comparison of the effect of gabapentin and megestrol acetate on hot flashes in patients with breast cancer. Int J Hemat Oncol Stem Cell Res 2012;6:7-10.

Barton DL, Loprinzi CL, Quella SK, Sloan JA, Veeder MH, Egner JR, Fidler P, Stella PJ, Swan DK, Vaught NL, Novotny P. Prospective evaluation of vitamin E for hot flashes in breast cancer survivors. J Clin Oncol. 1998 Feb;16(2):495-500.

Baumgartner FJ. BMJ Best Practice: Hyperhidrosis. 2020. Beschikbaar op: https://bestpractice.bmj.com/topics/en-us/856. [Bezocht op 30 mei 2021].

Bertelli G, Venturini M, Del Mastro L, Bergaglio M, Sismondi P, Biglia N, Venturini S, Porcile G, Pronzato P, Costantini M, Rosso R. Intramuscular depot medroxyprogesterone versus oral megestrol for the control of postmenopausal hot flashes in breast cancer patients: a randomized study. Ann Oncol. 2002 Jun;13(6):883-8.

Biglia N, Sgandurra P, Peano E, Marenco D, Moggio G, Bounous V, Tomasi Cont N, Ponzone R, Sismondi P. Non-hormonal treatment of hot flushes in breast cancer survivors: gabapentin vs. vitamin E. Climacteric. 2009 Aug;12(4):310-8.

Boekhout AH, Vincent AD, Dalesio OB, van den Bosch J, Foekema-Töns JH, Adriaansz S, Sprangers S, Nuijen B, Beijnen JH, Schellens JH. Management of hot flashes in patients who have breast cancer with venlafaxine and clonidine: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3862-8.

Bordeleau L, Pritchard KI, Loprinzi CL, Ennis M, Jugovic O, Warr D, Haq R, Goodwin PJ. Multicenter, randomized, cross-over clinical trial of venlafaxine versus gabapentin for the management of hot flashes in breast cancer survivors. J Clin Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5147-52.

Buijs C, Mom CH, Willemse PH, Marike Boezen H, Maurer JM, Wymenga AN, de Jong RS, Nieboer P, de Vries EG, Mourits MJ. Venlafaxine versus clonidine for the treatment of hot flashes in breast cancer patients: a double-blind, randomized cross-over study. Breast Cancer Res Treat. 2009 Jun;115(3):573-80.

Carpenter JS, Storniolo AM, Johns S, Monahan PO, Azzouz F, Elam JL, Johnson CS, Shelton RC. Randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trials of venlafaxine for hot flashes after breast cancer. Oncologist. 2007 Jan;12(1):124-35.

Deng G, Vickers A, Yeung S, D'Andrea GM, Xiao H, Heerdt AS, Sugarman S, Troso-Sandoval T, Seidman AD, Hudis CA, Cassileth B. Randomized, controlled trial of acupuncture for the treatment of hot flashes in breast cancer patients. J Clin Oncol. 2007 Dec 10;25(35):5584-90.

Frisk J, Carlhäll S, Källström AC, Lindh-Astrand L, Malmström A, Hammar M. Long-term follow-up of acupuncture and hormone therapy on hot flushes in women with breast cancer: a prospective, randomized, controlled multicenter trial. Climacteric. 2008 Apr;11(2):166-74.

Gerber GS, Zagaja GP, Ray PS, Rukstalis DB. Transdermal estrogen in the treatment of hot flushes in men with prostate cancer. Urology. 2000 Jan;55(1):97-101.

Goldberg, R.M., et al., Transdermal clonidine for ameliorating tamoxifen-induced hot flashes. Journal of Clinical Oncology, 1994;12(1):155-8.

Goodwin JW, Green SJ, Moinpour CM, Bearden JD 3rd, Giguere JK, Jiang CS, Lippman SM, Martino S, Albain KS. Phase III randomized placebo-controlled trial of two doses of megestrol acetate as treatment for menopausal symptoms in women with breast cancer: Southwest Oncology Group Study 9626. J Clin Oncol. 2008 Apr 1;26(10):1650-6.

Guirguis M, Abdelmalak J, Jusino E, Hansen MR, Girgis GE. Stellate Ganglion Block for the Treatment of Hot Flashes in Patients with Breast Cancer: A Literature Review. Ochsner J. 2015;15(2):162-9.

Guttuso T Jr. Stellate ganglion block for treating hot flashes: a viable treatment option or sham procedure? Maturitas. 2013 Nov;76(3):221-4.

Hami F, Trotman I. The treatment of sweating. Eur J Palliat Care 1994;6:184-187.

Hervik, J. and O. Mjaland, Acupuncture for the treatment of hot flashes in breast cancer patients, a randomized, controlled trial. Breast Cancer Research & Treatment. 2009;116(2):311-6.

Hofland J, Herrera-Martínez AD, Zandee WT, de Herder WW. Management of carcinoid syndrome: a systematic review and meta-analysis. Endocr Relat Cancer. 2019 Mar;26(3):R145-R156.

IKNL. Richtlijn ‘Koorts’, versie 2.0. 2008. Beschikbaar op: https://www.pallialine.nl/koorts [Bezocht op 18 mei 2021].

Irani, J., et al., Efficacy of venlafaxine, medroxyprogesterone acetate, and cyproterone acetate for the treatment of vasomotor hot flushes in men taking gonadotropin-releasing hormone analogues for prostate cancer: a double-blind, randomised trial. Lancet Oncology. 2010;11(2):147-54.

Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, Kubista E, von Schoultz B, Sismondi P, Vassilopoulou-Sellin R, Yip CH, Egberts J, Mol-Arts M, Mulder R, van Os S, Beckmann MW; LIBERATE Study Group. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2009 Feb;10(2):135-46.

Kimmick, G.G., et al., Randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of sertraline (Zoloft) for the treatment of hot flashes in women with early stage breast cancer taking tamoxifen. Breast Journal. 2006;12(2):114-22.

Kroiss R, Fentiman IS, Helmond FA, Rymer J, Foidart JM, Bundred N, Mol-Arts M, Kubista E. The effect of tibolone in postmenopausal women receiving tamoxifen after surgery for breast cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BJOG. 2005 Feb;112(2):228-33.

Leon-Ferre RA, Novotny PJ, Wolfe EG, Faubion SS, Ruddy KJ, Flora D, Dakhil CSR, Rowland KM, Graham ML, Le-Lindqwister N, Smith TJ, Loprinzi CL. Oxybutynin vs Placebo for Hot Flashes in Women With or Without Breast Cancer: A Randomized, Double-Blind Clinical Trial (ACCRU SC-1603). JNCI Cancer Spectr. 2019 Oct 21;4(1):pkz088.

Lesi, G., et al., Acupuncture As an Integrative Approach for the Treatment of Hot Flashes in Women With Breast Cancer: A Prospective Multicenter Randomized Controlled Trial (AcCliMaT). Journal of Clinical Oncology. 2016;34(15):1795-802.

Li T, Yang J, Lv Y, Yin F, Xu L, Liu H, Zheng Q, Li L. Quantitative comparison of drug efficacy in treating hot flashes in patients with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2019 Feb;173(3):511-520.

Liljegren, A., et al., Reducing vasomotor symptoms with acupuncture in breast cancer patients treated with adjuvant tamoxifen: a randomized controlled trial. Breast Cancer Research & Treatment. 2012;135(3):791-8.

Li, T., et al., Quantitative comparison of drug efficacy in treating hot flashes in patients with breast cancer. Breast Cancer Research & Treatment. 2019;173(3):511-520.

Loibl S, Schwedler K, von Minckwitz G, Strohmeier R, Mehta KM, Kaufmann M. Venlafaxine is superior to clonidine as treatment of hot flashes in breast cancer patients--a double-blind, randomized study. Ann Oncol. 2007 Apr;18(4):689-93.

Loprinzi CL, Goldberg RM, O'Fallon JR, Quella SK, Miser AW, Mynderse LA, Brown LD, Tschetter LK, Wilwerding MB, Dose M, et al. Transdermal clonidine for ameliorating post-orchiectomy hot flashes. J Urol. 1994-2 Mar;151(3):634-6.

Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA, Mailliard JA, LaVasseur BI, Barton DL, Novotny PJ, Dakhil SR, Rodger K, Rummans TA, Christensen BJ. Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet. 2000 Dec 16;356(9247):2059-63.

Loprinzi CL, Michalak JC, Quella SK, O'Fallon JR, Hatfield AK, Nelimark RA, Dose AM, Fischer T, Johnson C, Klatt NE, et al. Megestrol acetate for the prevention of hot flashes. N Engl J Med. 1994-1 Aug 11;331(6):347-52.

Loprinzi CL, Sloan JA, Perez EA, Quella SK, Stella PJ, Mailliard JA, Halyard MY, Pruthi S, Novotny PJ, Rummans TA. Phase III evaluation of fluoxetine for treatment of hot flashes. J Clin Oncol. 2002 Mar 15;20(6):1578-83.

Loprinzi, C.L., et al., A phase III randomized, double-blind, placebo-controlled trial of gabapentin in the management of hot flashes in men (N00CB). Annals of Oncology. 2009;20(3):542-549.

Mao JJ, Bowman MA, Xie SX, Bruner D, DeMichele A, Farrar JT. Electroacupuncture Versus Gabapentin for Hot Flashes Among Breast Cancer Survivors: A Randomized Placebo-Controlled Trial. J Clin Oncol. 2015 Nov 1;33(31):3615-20.

Nedstrand E, Wijma K, Wyon Y, Hammar M. Vasomotor symptoms decrease in women with breast cancer randomized to treatment with applied relaxation or electro-acupuncture: a preliminary study. Climacteric. 2005 Sep;8(3):243-50.

NHS Scotland. Scottish Palliative Care Guidelines: Sweating. 2019. Beschikbaar op: https://www.palliativecareguidelines.scot.nhs.uk/guidelines/symptom-control/sweating.aspx. [Bezocht op 30 mei 2021].

Othman AH, Zaky AH. Management of hot flushes in breast cancer survivors: comparison between stellate ganglion block and pregabalin. Pain Med. 2014 Mar;15(3):410-7.

Pandya KJ, Morrow GR, Roscoe JA, Zhao H, Hickok JT, Pajon E, Sweeney TJ, Banerjee TK, Flynn PJ. Gabapentin for hot flashes in 420 women with breast cancer: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet. 2005 Sep 3-9;366(9488):818-24.

Pandya, K.J., et al., Oral clonidine in postmenopausal patients with breast cancer experiencing tamoxifen-induced hot flashes: a University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program study. Annals of Internal Medicine. 2000;132(10):788-93.

Rahimzadeh P, Imani F, Nafissi N, Ebrahimi B, Faiz SHR. Comparison of the effects of stellate ganglion block and paroxetine on hot flashes and sleep disturbance in breast cancer survivors. Cancer Manag Res. 2018 Oct 26;10:4831-4837. 

Ramaswami R, Villarreal MD, Pitta DM, Carpenter JS, Stebbing J, Kalesan B. Venlafaxine in management of hot flashes in women with breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2015 Jul;152(2):231-7.

Russell, N., et al., Short-term effects of transdermal estradiol in men undergoing androgen deprivation therapy for prostate cancer: a randomized placebo-controlled trial. European Journal of Endocrinology. 2018;178(5):565-576.

Stearns V, Slack R, Greep N, Henry-Tilman R, Osborne M, Bunnell C, Ullmer L, Gallagher A, Cullen J, Gehan E, Hayes DF, Isaacs C. Paroxetine is an effective treatment for hot flashes: results from a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol. 2005 Oct 1;23(28):6919-30.

Vitolins, M.Z., et al., Randomized trial to assess the impact of venlafaxine and soy protein on hot flashes and quality of life in men with prostate cancer. Journal of Clinical Oncology. 2013;31(32):4092-8.

Walega DR, Rubin LH, Banuvar S, Shulman LP, Maki PM. Effects of stellate ganglion block on vasomotor symptoms: findings from a randomized controlled clinical trial in postmenopausal women. Menopause. 2014 Aug;21(8):807-14.

Walker EM, Rodriguez AI, Kohn B, Ball RM, Pegg J, Pocock JR, Nunez R, Peterson E, Jakary S, Levine RA. Acupuncture versus venlafaxine for the management of vasomotor symptoms in patients with hormone receptor-positive breast cancer: a randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2010 Feb 1;28(4):634-40.

Wu MF, Hilsenbeck SG, Tham YL, Kramer R, Elledge RM, Chang JC, Friedman LC. The efficacy of sertraline for controlling hot flashes in women with or at high risk of developing breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2009 Nov;118(2):369-75.

Yuanqing P, Yong T, Haiqian L, Gen C, Shen X, Dong J, Qi C, Miaomiao Q. Acupuncture for Hormone Therapy-Related Side Effects in Breast Cancer Patients: A GRADE-Assessed Systematic Review and Updated Meta-Analysis. Integr Cancer Ther. 2020 Jan-Dec;19:1534735420940394.

Zhukovsky DS. Fever and sweats in the patient with advanced cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2002 Jun;16(3):579-88, viii.